Виктрелис инструкция по применению

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеаз.

Фармакодинаміка. Віктреліс є інгібітором протеази NS3 вірусу гепатиту С (HCV). Ковалентно, але зворотно він зв’язується з активним серином (Ser139) протеази NS3 за допомогою функціональної групи (альфа)-кетоаміду, гальмуючи реплікацію вірусу в клітинах-господарях, інфікованих HCV.Противірусна активність у культурі клітинУ біохімічній пробі оцінювали противірусну активність боцепревіру щодо повільного зв’язування інгібіторів протеази NS3 в системі реплікону HCV. У пробі 72-годинної клітинної культури значення інгібуючої концентрації IC50 та IC90 проти генотипу 1b репліконів для боцепревіру були від 200 до 600 нМ та від 400 до 900 нМ відповідно. Зниження кількості РНК реплікону є першочерговим щодо часу лікування. Лікування при IC90 протягом 72 годин призводило до зниження рівня РНК реплікону на 1 log. Продовження лікування на 15-й день призводило до зниження рівнів РНК реплікону на 2 log. Значення інгібуючої концентрації IC50 та IC90 проти генотипу 1а репліконів для боцепревіру були 900 нМ та 1400 нМ відповідно.Оцінка різних комбінацій боцепривіру та інтерферону альфа-2b, які дають 90 % пригнічення РНК реплікону, показувало додатковий ефект; свідчення взаємодії або антагонізму виявлено не було.Резистентність. Резистентність щодо Віктрелісу визначали в біохімічних пробах та пробах реплікону. Дія Віктрелісу знижувалася (у 2-16 раз) наступними основними стійкими амінокислотними мутантами, пов’язаними з резистентністю (RAV): V36M, T54A, R155K, A156S та V170A. Втрата ефективності (більше ніж у 50 разів) спостерігалася з амінокислотними мутантами, пов’язаними з резистентністю: A156T. Реплікони, які несуть мутант A156T, менш життєздатні, ніж реплікони, які несуть інші RAV. Багаторазовий ріст резистентності для подвійних RAV приблизно дорівнював добутку показників резистентності окремих RAV. Об’єднаний аналіз хворих, які раніше не лікувалися, та хворих, попереднє лікування яких виявилось неефективним, які протягом 4 тижнів отримували пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, після чого їм додатково давали Віктреліс 800 мг 3 рази на добу у фазі III досліджень, показали, що у 15 % хворих з’явилися RAV, яких не було в базових показниках. Аналіз проб показав, що у 53 % пацієнтів, що приймали Віктреліс, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді, були виявлені RAV, яких не було в базових показниках. Найчастіше у цих хворих виявлялися амінокислотні замісники V36M (61 %), R155K (68 %) у пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1а та T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) і V170A (32 %) у пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1b. У хворих, які приймали Віктреліс, чутливість до інтерферону (що визначалося зниженням на ≥ 1-log10 вірусного навантаження на 4-му тижні лікування) пов’язували з виявленням меншої кількості RAV, причому серед цих хворих RAV мали 6 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-му тижні лікування < 1-log10 RAV мали 41 %. У хворих, які приймали Віктреліс і не досягли стійкої вірусологічної відповіді та яким проводили аналіз проб на RAV в період після визначення базових показників, чутливість до інтерферону зв’язували з виявленням меншої кількості RAV, причому серед цих хворих RAV мали 31 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-му тижні лікування < 1-log10 RAV мали 68 %. Не схоже, що наявність RAV у базових показниках було помітно пов’язано з відповіддю на лікування у хворих, які отримували потрійну комбінацію.Дані дослідження безперервного тривалого спостереження за пацієнтами, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді при середній тривалості спостереження протягом приблизно 2 років, показують, що RAV можуть повернутися до стану, який був до мутації.Фармакокінетика. Боцепревір поглинався після перорального прийому із середнім значенням Tmax 2 години. AUC, Cmax та Cmin стійкого стану збільшувалися не зовсім пропорційно дозам, а окремі рівні взаємодії істотно перекривались при 800 мг та 1200 мг, показуючи менше поглинання при більш високих дозах. Накопичування є мінімальним, та фармакокінетичний стійкий стан досягається після приблизно 1 дня прийому препарату 3 рази на добу.У здорових добровольців, які отримували тільки боцепревір 800 мг 3 рази на добу, вплив препарату характеризувався такими показниками: AUC(т) 6147 нг-г/мл, Cmax 1913 нг/мл та Cmin 90 нг/мл. Результати фармакокінетичного дослідження були однаковими для здорових добровольців та HCV-інфікованих пацієнтів.Абсолютна біодоступність Віктрелісу не була вивчена.Віктреліс слід застосовувати з їжею. При такому прийомі по 800 мг 3 рази на добу їжа поліпшувала експозицію боцепревіру на 60 % порівняно з прийомом натще. Біодоступність боцепревіру була аналогічною незалежно від типу їжі (наприклад, з високим або низьким вмістом жиру) та чи був прийом препарату зроблений за 5 хвилин до вживання їжі, під час вживання їжі або відразу після їди. Розподіл. Боцепревір має середній об’єм розподілу (Vd/F) приблизно 772 л при досягненні рівноважної концентрації. Після прийому одноразової дози препарату 800 мг зв’язування з білками плазми крові людини становить приблизно 75 %. Боцепревір приймають у вигляді суміші приблизно двох рівних частин діастереомерів, які швидко взаємоконвертуються в плазмі крові. Співвідношення діастереомерів становить 2:1, причому домінуючий діастереомер є фармакологічно активний, а інший діастереомер – неактивний.Метаболізм. Дослідження in vitro показують, що боцепревір, у першу чергу, метаболізується за участю альдо-кеторедуктази в метаболіти з відновленими кетонами, які не мають активності щодо вірусу гепатиту С. Після перорального прийому одноразової дози 800 мг боцепревіру, міченого 14C, найбільш циркулюючими в крові метаболітами була діастереомерна суміш метаболітів з відновленими кетонами, експозиція яких перевищувала експозицію боцепривіру приблизно в 4 рази. Боцепревір також проходить, меншою мірою, окислювальний метаболізм через CYP3A4/5.Виділення. Боцепревір виділяється з плазми крові з середнім напіврозпадом (t½) приблизно 3,4 години. Середній загальний кліренс (CL/F) боцепревіру з організму становить приблизно 161 л/г. Після перорального прийому одноразової дози 800 мг 14C-міченого боцепревіру приблизно 79 % дози було виділено з калом і 9 % – із сечею та приблизно 8 % та 3% дози радіовуглецю було виділено з калом та із сечею відповідно. Ці дані показують, що боцепривір виділяється переважно через печінку.

Лікування хронічного гепатиту С (HCV) генотипу 1 (у комбінованій терапії з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином) у дорослих пацієнтів, які лікуються вперше або в тих, у яких попередня терапія виявилась неефективною, при відсутності декомпенсації функції печінки.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.Аутоімунний гепатит.Сумісне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A4/5 та з підвищеною концентрацією в плазмі яких пов’язують тяжкі та/або небезпечні для життя явища: мідазолам та триазолам, бепридил, пімозид, лумефантрин, галофантрин, інгібітори тирозинкінази, симвастатин, ловастатин та похідні ріжків.Вагітність.Віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, протипоказаний пацієнтам із цирозом печінки, якщо показник за шкалою Чайлда-П’ю > 6 (клас В та С).

Анемія. Терапія пегінтерфероном альфа та рибавірином може викликати анемію на 4-му тижні лікування. Доповнення подвійної терапії Віктрелісом асоційоване з додатковим зниженням концентрації гемоглобіну до 1 г/дл на 8-му тижні. Таким чином, до початку лікування, на 4-му та 8-му тижнях і в подальшому потрібно ретельно моніторувати аналіз крові. Якщо концентрація гемоглобіну в сироватці крові нижче 10 г/дл (або 6,2 ммоль/л), потрібно коригувати анемію. Вказівки щодо зменшення дози та/або призупинення прийому рибавірину наведені в інструкції на рибавірин. Було досліджено застосування зниження дози рибавірину та еритропоез стимулюючих агентів при лікуванні анемії, застосування еритропоез стимулюючих агентів було пов’язане з підвищеним ризиком тромбоемболічних проявів.Нейтропенія. Доповнення Віктрелісом терапії пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином може призводити до збільшення випадків нейтропенії та нейтропенії 3-4 ступеню, порівняно з застосуванням тільки пегінтерферону альфа-2b та рибавірину. Більша частота інфекцій, які загрожують життю, спостерігалася при застосуванні Віктрелісу, ніж у контрольній групі. Повний аналіз крові (з диференціальним підрахунком лейкоцитів) повиненно проводити як при підготовці до лікування, так і на 2, 4, 8, 12 тижнях лікування, а також повинен ретельно відстежуватись на інших клінічно значущих етапах. Зменшення кількості нейтрофілів може вимагати зниження дози пегінтерферону альфа або припинення терапії. Якщо потрібне постійне припинення терапії пегінтерфероном альфа, тоді терапія рибавірином та Віктрелісом також повинна бути припинена. Швидка оцінка і лікування інфекції є рекомендованою. Комбіноване використання з пегінтерфероном альфа-2а в порівнянні з альфа-2b:У порівнянні з комбінацією Віктрелісу з пегінтерфероном альфа-2b і рибавірином, поєднання Віктрелісу з пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином було пов'язано з більш високою інтенсивністю розвитку нейтропенії (включаючи 4 ступінь нейтропенії) і більш високою інтенсивністю розвитку інфекцій.Лабораторні показники. Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа і рибавірину стосовно проведення лабораторних тестів (включаючи гематологію, біохімічні аналізи з функціональними пробами печінки, тест на вагітність) перед початком, протягом та після лікування.Рівні HCV-RNA слід перевіряти на 8-му, 12-му та 24-му тижнях лікування, а також в інші моменти часу при клінічних показаннях.Розгорнутий аналіз крові (з лейкоцитарною формулою) слід виконати перед початком лікування, на 2-му, 4-му, 8-му та 12-му тижні лікування, а також в інші моменти часу при клінічних показаннях.Про застосування препарату Віктреліс пацієнтам із цирозом у стадії компенсації див. у розділі Особливості застосування. Тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів при прийомі Віктрелісу теж мала тенденцію до зниження порівняно з пацієнтами, які приймали подвійну дозу препарату. Інші зміни лабораторних показників стосувались підвищення в крові пацієнтів тригліцеридів, сечової кислоти, загального холестерину.Підвищена чутливість. Серйозні, гострі реакції гіперчутливості (наприклад, кропив'янка, набряк Квінке) були виявлені під час комбінованої терапії з Віктрелісом, пегінтерферону та рибавірином. Якщо трапляються такі реакції, то комбінована терапія повинна бути припинена і відразу ж впроваджена відповідна медикаментозна терапія.Лікарські засоби, які містять дроспіренон. Слід проявляти обережність пацієнтам, які приймають препарати, що містять дроспіренон, а також хворим, які приймають калійзберігаючі діуретики, через виникнення гіперкаліємії. Для запобігання цього потрібно розглянути можливість застосування інших контрацептивів. Застосування пацієнтам з нульовою відповіддю. Базуючись на даних ретроспективного аналізу, проведеного на 4-му тижні пацієнтам, які приймали пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, порівняно з базисною лінією, пацієнти з нульовою відповіддю можуть мати деякі позитивні реакції при додаванні до терапії Віктрелісу. Монотерапія інгібіторами HCV-протеази. Виходячи з результатів клінічних досліджень, застосування Віктрелісу неможливе без комбінованої терапії вірусу гепатиту С через високу вірогідність збільшення резистентності. Невідомо, який вплив буде мати лікування Віктрелісом на активність введених після цього інгібіторів HCV-протеази, включаючи повторну терапію Віктрелісом.Застосування пацієнтам з ВІЛ-інфекцією. Застосування препарату Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином було досліджено у 98 пацієнтів (64 в групі застосування Віктрелісу) з ВІЛ-інфекцією та з хронічним гепатитом С генотипу 1, які не отримували раніше терапію хронічного гепатиту. Пацієнтів лікували з використанням 4-тижневого ввідного періоду ПР (пегінтерферон альфа, рибавірин), а пізніше з додаванням Віктрелісу або плацебо протягом 44 тижнів. Пацієнти мали стабільний антиретровірусний режим зі стабільним протіканням інфекції ВІЛ (вірусне навантаження ВІЛ-1 менше 50 копій/мл та CD4 більше або дорівнює 200 клітин на мкл. Частота стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) склала 62,5% (40/64) у пацієнтів на потрійній терапії з Віктрелісом). Інформацію про взаємодію з антиретровірусними препаратами наведено у розділі Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки. Безпека та ефективність застосування препарату Віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, у пацієнтів з цирозом печінки в стадії декомпенсації не вивчалися (див. розділ Протипоказання).В дослідженнях, що проводилися за участі пацієнтів із цирозом у стадії компенсації, які отримували лікування препаратом Віктреліс або телапревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа або рибавірином, одночасно кількість тромбоцитів <100 000/мм3 і рівень альбуміну сироватки крові <35 г/л були основними вихідними прогностичними показниками стосовно смерті та серйозних ускладнень (тяжка інфекція або декомпенсація функції печінки) у ході терапії. Потенційні ризики та переваги застосування препарату Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином слід ретельно проаналізувати перед початком проведення терапії у пацієнтів з цирозом у стадії компенсації, у яких одночасно кількість тромбоцитів <100 000/мм3 і рівень альбуміну сироватки крові <35 г/л. Якщо терапію розпочато, необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта стосовно появи ознак інфекційного захворювання або погіршення функції печінки. Застосування пацієнтам з вірусним гепатитом В. Не вивчалося. Застосування пацієнтам з трансплантатами органів. Не вивчалося.Застосування пацієнтам з вірусним гепатитом С інших генотипів. Не вивчалося.Застосування пацієнтам з неефективним лікуванням HCV інгібіторів протеаз. Не вивчалося. Потужні CYP3A4 індуктори Одночасне лікування Віктрелісом разом із потужними індукторами CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) не рекомендується.Аритмічні ефекти. На основі існуючих даних рекомендоване застосування з обережністю у пацієнтів з ризиком подовження інтервалу QT (вроджений подовжений інтервал QT, гіпокаліємія).Застосування хворим із рідкісними спадковими розладами. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами у вигляді непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа, мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат. Пацієнти літнього віку. Кількість хворих віком від 65 років, які були включені в клінічні дослідження Віктрелісу, була недостатньою для визначення різниці в дозуванні. Досвід демонструє відсутність клінічно значущої різниці між відповіддю пацієнтів літнього віку та молодих.Застосування у період вагітності або годування груддю.Дані щодо впливу Віктрелісу на фертильність у людей відсутні. Фармакодинамічні та токсикологічні дані, отримані при дослідах на тваринах, свідчать про вплив Віктрелісу на фертильність, який був зворотним. Дослідження щодо застосування Віктрелісу вагітним жінкам не проводились, тому препарат протипоказаний у період вагітності. Жінки репродуктивного віку під час застосування препарату обов’язково повинні користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом лікування та протягом 4 місяців після закінчення лікування. Чоловіки-пацієнти або їх партнери мають застосовувати ефективні контрацептиви протягом лікування та протягом 7 місяців після закінчення лікування. Боцепревір екскретується в грудне молоко, тому виключати ризик впливу препарату на немовлят та дітей грудного віку не можна. Через вірогідність небажаних реакцій у немовлят перед початком лікування годування груддю слід припинити. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Певні реакції при застосуванні Віктрелісу в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином можуть впливати на швидкість реакції. Індивідуальна відповідь на Віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином може коливатись. Хворих слід проінформувати про випадки слабкості, втоми, запаморочення, втрати свідомості, коливань кров’яного тиску та погіршення зору (див. розділ Побічні реакції).Додаткову інформацію щодо пегільованого інтерферону альфа та рибавірину див. у відповідних інструкціях.

Безпека та ефективність застосування боцепревіру дітям дотепер не встановлені.

Лікування Віктрелісом повинен проводити лікар, який має досвід лікування гепатиту С. ДозуванняВіктреліс слід приймати в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином. Рекомендована схема прийому препарату - 800 мг перорально 3 рази на добу під час вживання їжі.Максимальна доза – 2400 мг. Прийом препарату без їжі може призводити до зменшення його ефективності. Пацієнти без цирозу, які лікуються вперше або ті, у яких попередня терапія виявилась неефективною. Наступні рекомендації щодо дозування відрізняються для деяких груп пацієнтів від дозування у фазі 3 клінічних досліджень. Таблиця 2. Тривалість лікування у пацієнтів без цирозу, які лікуються вперше або в тих, у яких попередня терапія інтерфероном та рибавірином виявилась неефективною (часткова відповідь або рецидив§)                         Пацієнти, які лікуються вперше ОЦІНКА* (результат аналізу HCV-RNA)** ДІЯ На 8-му тижні лікування На 24-му тижні лікування Не визначається Не визначається Тривалість лікування – 28 тижнів 1. Призначення пегінтерферону альфа та рибавірину протягом 4 тижнів. 2. Продовження терапії трьома препаратами (пегінтерфероном альфа, рибавірином ([ПР] та Віктрелісом) до 28 тижня.   Визначається Не визначається Тривалість лікування – 48 тижнів*** 1. Призначення пегінтерферону альфа та рибавірину протягом 4 тижнів. 2. Продовження терапії трьома препаратами (ПР та Віктрелісом) до 36 тижня. 3. Призначення ПР та закінчення через 48 тижнів.   Пацієнти, у яких попередня терапія виявилась неефективною   Не визначається Не визначається Тривалість лікування – 48 тижнів 1. Призначення пегінтерферону альфа та рибавірину протягом 4 тижнів. 2. Продовження терапії трьома препаратами (ПР та Віктрелісом) до 36 тижня. 3. Призначення ПР та закінчення через 48 тижнів. Визначається Не визначається * Правила призупинення терапіїЯкщо у пацієнта з вірусним гепатитом С результати аналізу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на HCV-RNA вищі або дорівнюють 1000 МО/мл на 8-му тижні лікування, потрібно перервати терапію всіма трьома препаратами. Якщо у пацієнта з вірусним гепатитом С результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12-му тижні лікування, потрібно перервати терапію трьома препаратами. Якщо у пацієнта визначається вірусна HCV-RNA на 24-му тижні, потрібно перервати терапію трьома препаратами.** У клінічних дослідженнях HCV-RNA у плазмі крові були виявлені за допомогою Roche COBAS Taqman 2,0 з лімітом виявлення 9,3 МО/мл та лімітом кількісного визначення 25 МО/мл.*** Ця схема дозування тестувалась у пацієнтів, у яких попереднє лікування виявилось неефективним.§ Часткова відповідь – якщо, після 12 тижнів лікування рівень вірусного навантаження у пацієнта становив ≥ 2-log10, але стійкої вірусологічної відповіді не було досягнуто; рецидив – якщо, у пацієнта на момент завершення попереднього курсу лікування рівні HCV-RNA не визначалися, але надалі визначалися в плазмі крові.Всі пацієнти з цирозом та пацієнти з нульовою відповіддю на попереднє лікування (зниження HCV-RNA через 12 тижнів менше ніж на 2-log10).Рекомендована тривалість терапії – 48 тижнів: 4 тижні терапії пегінтерфероном альфа та рибавірином + 44 тижні терапії пегінтерфероном альфа, рибавірином та Віктрелісом (див. правила призупинення терапії, таблиця 2).Терапія пегінтерфероном альфа, рибавірином та Віктрелісом після перших 4 тижнів терапії пегінтерфероном альфа та рибавірином повинна тривати не менше 32 тижнів. За умови збільшення ризику побічних ефектів Віктрелісу (найчастіше – анемії) та якщо пацієнт погано переносить терапію, треба розглянути можливість прийому подвійної дози пегінтерферону альфа та рибавірину протягом останніх 12 тижнів лікування.Якщо пацієнт пропустив прийом дози і до прийому наступної залишається менше 2 годин, пропущену дозу слід відмінити. Якщо пацієнт пропустив прийом дози і до прийому наступної залишається більше 2 годин, пропущену дозу слід прийняти під час вживання їжі і відновити звичайну схему прийому. Терапію рекомендовано припинити, якщо у пацієнта результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 1000 МО/мл на 8-му тижні лікування, вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12-му тижні лікування, або визначаються рівні HCV-RNA на 24-му тижні лікування.Стосовно застосування препарату Віктреліс пацієнтам із цирозом у стадії компенсації див. у розділі Особливості застосування. Зниження дози Зменшення дози Віктрелісу не рекомендується. Якщо у пацієнта мали місце серйозні побічні реакції, пов’язані з пегінтерфероном альфа та/або рибавірином, дози цих препаратів необхідно знизити (див. інструкції для медичного застосування цих препаратів). Віктреліс не повинен призначатися за відсутності прийому пегінтерферону альфа та рибавірину.Окремі групи хворихПорушення функції печінки. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня. Віктреліс, у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, протипоказаний пацієнтам із цирозом печінки, якщо показник за шкалою Чайлда-П’ю > 6 (клас В та С) (див. розділи Протипоказання та Особливості застосування).Пацієнтам із нирковою недостатністю будь-якого ступеня тяжкості проводити корекцію дози не потрібно. Застосування препарату Віктреліс не досліджували в пацієнтів із декомпенсованим цирозом. Правила призупинення терапіїРекомендується перервати терапію у пацієнта з вірусним гепатитом С у наступних випадках:результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 1000 МО/мл на 8-му тижні лікування;результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12-му тижні лікування;у пацієнта визначається вірусна HCV-RNA на 24-му тижні лікування.

Добова доза 3600 мг, яку приймали здорові добровольці протягом 5 днів, не викликала небажаних ефектів. Спеціальний антидот не передбачений. Лікування при передозуванні повинно складатися із загальних підтримуючих засобів, що включають контроль життєво важливих функцій організму та спостереження за клінічним станом хворого.

Найпоширенішими побічними реакціями при комбінованому лікуванні Віктрелісом і пегінтерфероном альфа та рибавірином були слабкість, анемія, нудота, головний біль, дизгевзія. Найчастішою причиною зниження дози була анемія, яка зустрічалася частіше у пацієнтів, які застосовували Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином, ніж у тих, хто приймав пегінтерферон альфа-2b та рибавірин окремо. Побічні реакції, наведені в таблиці 3, можна класифікувати на наступні категорії за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000). Таблиця 3. Небажані реакції у хворих, які приймали Віктреліс, пегінтерферон альфа-2b та рибавірин** Система – орган – клас Небажані реакції Інфекції Часто Бронхіт*, целюліт*, простий герпес, грип, грибкові ураження ротової порожнини, синусит Нечасто Гастроентерит*, пневмонія*, стафілококова інфекція*, кандидоз, інфекція вуха, грибкові ураження шкіри, назофарингіт, оніхомікоз, фарингіт, інфекції дихальних шляхів, риніти, інфекції шкіри, уроінфекції Рідко Епіглотит*, середній отит, сепсис Пухлини доброякісні, злоякісні та неуточнені Рідко Пухлини щитовидної залози (вузли) З боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Анемія*, нейтропенія* Часто Лейкопенія*, тромбоцитопенія* Нечасто Геморагічний діатез, лімфаденопатія, лімфопенія Рідко Гемоліз З боку імунної системи Рідко Саркоїдоз*, негостра порфірія З боку ендокринної системи Часто Зоб, гіпотиреоїдизм Нечасто Гіпертиреоїдизм Обмін речовин та порушення харчування Дуже часто Зниження апетиту* Часто Дегідратація*, гіперглікемія*, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія Нечасто Гіпокаліємія*, розлади апетиту, цукровий діабет, подагра, гіперкальціємія З боку психіки   Дуже часто Тривога*, депресія*, безсоння, дратівливість Часто Емоційна нестабільність, ажитація, розлади лібідо, порушення настрою, розлади сну Нечасто Агресія*, гоміцидальні та суїцидальні думки*, панічні атаки, параноя*, зловживання алкоголем і наркотичними речовинами*, розлади поведінки, злість, апатія, сплутаність свідомості, розлади розумової діяльності, неспокій Рідко Біполярні розлади*, завершений суїцид*, спроби суїциду*, слухові та зорові галюцинації, психіатрична декомпенсація З боку нервової системи   Дуже часто Запаморочення*, головний біль* Часто Гіпестезія*, парестезія*, синкопе*, амнезія, розлади уваги, порушення пам’яті, мігрень, паросмія, тремор, вертиго Нечасто Периферична нейропатія*, когнітивні розлади, гіперестезія, летаргія, втрата свідомості, ментальні погіршення, невралгія, пресинкопе Рідко Церебральна ішемія*, енцефалопатія З боку органів зору   Часто Сухість очей, ретинальні ексудати, нечіткість зору, порушення зору Нечасто Ретинальна ішемія*, ретинопатія*, дискомфортне відчуття в очах, кон’юнктивальна геморагія, кон’юнктивіт, очний біль, очний свербіж, набряк очей, набряк повік, підвищене сльозовиділення, очна гіперемія, фотофобія Рідко Набряк диска зорового нерва З боку органів слуху та рівноваги   Часто Дзвін у вухах Нечасто Глухота*, дискомфорт у вухах, порушення слуху З боку серцево-судинної системи   Часто Пальпітація, артеріальна гіпотензія* або артеріальна гіпертензія Нечасто Тахікардія*, аритмія, серцево-судинні порушення, тромбоз глибоких вен*, почервоніння, блідість, відчуття холоду в кінцівках Рідко Гострий інфаркт міокарда*, фібриляція передсердь*, ішемічна хвороба серця*, перикардит*, перикардіальний випіт, венозний тромбоз З боку дихальної системи   Дуже часто Кашель*, задишка* Часто Носова кровотеча, закладання носа, біль у ротоглотці, закладання синусів, свистяче дихання Нечасто Плевритичний біль, тромбоємболія легеневої артерії, відчуття сухості в горлі, дисфонія, збільшена секреція верхніх дихальних шляхів, утворення ротоглоткових пухирів Рідко Плевральний фіброз*, ортопное, дихальна недостатність З боку травного тракту   Дуже часто Діарея*, нудота*, блювання*, відчуття сухості в ротовій порожнині, порушення смаку (дисгевзія) Часто Біль у животі*, біль у верхній частині живота*, запор*, гастроезофагеальний рефлюкс*, геморой*, абдомінальний дискомфорт, здуття живота, анальний дискомфорт, афтозний стоматит, хейліт, диспепсія, метеоризм, глосодинія, виразки в ротовій порожнині, біль у ротовій порожнині, стоматит, стоматологічні проблеми Нечасто Біль у нижній частині живота*, гастрит*, панкреатит*, анальний свербіж, коліт, дисфагія, зміна кольору фекалій, частіша дефекація, кровотеча з ясен, біль у яснах, гінгівіт, глосит, сухість губ, одинофагія, прокталгія, ректальна кровотеча, гіперсекреція слини, чутливість зубів, зміна кольору язика, виразки язика Рідко Панкреатична недостатність З боку печінки та жовчовивідних шляхів   Нечасто Гіпербілірубінемія Рідко Холецистит* З боку шкіри та її похідних   Дуже часті Алопеція, суха шкіра, свербіж, висипання Часто Дерматит, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна підвищена пітливість, периферичні набряки, псоріаз, еритематозні висипання, макулярні висипання, макулопапулярні висипання, папулярні висипання, висипання, що сверблять, ушкодження шкіри Нечасто Реакції фоточутливості, виразка шкіри, кропив’янка Невідомо Набряк Квінке, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов'язаний з застосуванням ліків (DRESS) З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини   Дуже часто Артралгія, міалгія Часто Біль у спині*, біль у кінцівках*, м’язові спазми, м’язова слабкість, біль у шиї Нечасто М’язово-скелетний біль у грудях, артрити, біль у кістках, набряк суглобів, м’язово-скелетний біль З боку сечовидільної системи   Часто Полакіурія Нечасто Дизурія, ніктурія З боку репродуктивної системи   Часто Еректильна дисфункція Нечасто Аменорея, менорагія, метрорагія Рідко Аспермія Загальні розлади   Дуже часто Астенія*, озноб, втомленість*, пірексія*, грипоподібні симптоми Часто Дискомфорт у грудях*, біль у грудях*, нездужання*, відчуття зміни температури тіла, сухість слизових оболонок, біль Нечасто Незвичні відчуття, порушення загоювання, некардіальний біль у грудях Дослідження   Дуже часто Зменшення маси тіла Нечасті Шум у серці, підвищення частоти серцевих скорочень *- Включають побічні реакції, виявлені в клінічних дослідженнях.** Оскільки Віктреліс призначається з пегінтерфероном альфа та рибавірином, див. відповідні інструкції на препарати.

Віктреліс є потужним інгібітором CYP3A4/5. Лікарські препарати, які первинно метаболізувались ферментом CYP3A4/5, могли б мати більший вплив при прийомі Віктрелісу, який може посилити або подовжити терапевтичний вплив та побічні ефекти (див. таблицю 1). Віктреліс не пригнічує i не індукує інші ферменти CYP450. У дослідженні стосовно лікарської взаємодії, що проводилося з дигоксином Віктреліс обмежував інгібуючий потенціал р-глікопротеїну (P-GP) у клінічно значущих концентраціях (див. таблицю 1).Препарат частково метаболізується ферментом CYP3A4/5. Сумісне застосування Віктрелісу з лікарськими засобами, які індукують або пригнічують CYP3A4/5, може посилювати або послабляти дію Віктрелісу. Іn vitro боцепревір є субстратом P-gp.Віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином протипоказаний при сумісному прийомі з лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A4/5, та з підвищеною концентрацією в плазмі крові яких пов’язують тяжкі та/або небезпечні для життя стани, це: пероральні мідазолам, аміодарон, астемізол, бепридил, пімозид, пропафенон, хінідин, симвастатин, ловастатин, альфузозин, доксазозин, та похідні ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін).Віктреліс може вводитися в поєднанні з інгібіторами AKR.Одночасне застосування Віктрелісу з рифампіцином або противосудомними препаратами (такими як фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін) може суттєво зменшувати вплив препарату на плазму. Дані відсутні, тому поєднання боцепревіру з цими препаратами не рекомендується. Слід проявляти обережність з препаратами, що здатні продовжити QT інтервал, такими як аміодарон, хінидин, метадон, пентамідин та деякі нейролептики.У таблиці 1 приводяться рекомендації по дозуванню в результаті лікарської взаємодії з Віктреліс. Таблиця 1. Дані щодо фармакокінетичної взаємодії Лікарські засоби за терапевтичним призначенням Взаємодія* (що обумовлює відомий механізм дії) Рекомендації щодо сумісного прийому АНТИАРИТМІЧНІ Дигоксин (дигоксин 0,25 мг одноразово + Віктреліс 800 мг три рази на добу дигоксин AUC ↑ 19% дигоксин Cmax ↑ 18% Для дигоксину та Віктрелісу корекція дози не потрібна. Пацієнти, які отримують дигоксин, повинні відповідно моніторуватися. ПРОТИМІКРОБНІ Протигрибкові Кетоконазол (кетоконазол 400 мг 2 рази на добу + Віктреліс 400 мг одноразово)   боцепревір AUC ↑ 131 % боцепревір Cmax ↑ 41 % боцепревір Cmin не застосовується Для Віктрелісу чи кетоконазолу корекція дози не потрібна.   Призначають комбінацію Віктрелісу та кетоконазолу (або інших протигрибкових азолів) дуже обережно. Антиретровірусні Інгібітори інтегрази Ралтегравір (ралтегравір 400 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) ралтегравір AUC ↑ 4%*** ралтегравір Cmax ↑ 11% ралтегравір C12год ↓ 25% Для Віктрелісу чи ралтегравіру корекція дози не потрібна.   Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Тенофовір (тенофовір 300 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) боцепревір AUC ↑ 8%** боцепревір Cmax ↑ 5% боцепревір Cmin ↑ 8%   тенофовір AUC ↑ 5% тенофовір Cmax ↑ 32% Для Віктрелісу та тенофовіру корекція дози не потрібна. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Ефавіренц (ефавіренц 600 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)   боцепревір AUC ↓ 19%** боцепревір Cmax ↓ 8% боцепревір Cmin ↓ 44%   ефавіренц AUC ↑ 20% ефавіренц Cmax ↑ 11%   (індукція CYP3A - вплив на боцепревір) Концентрації Віктрелісу в плазмі перед наступним прийомом знижувались при прийомі з ефавіренцом. Клінічний результат цього зниження не був оцінений безпосередньо. Етравірин (етравірин 200 мг кожні 12 годин + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)         боцепревір AUC ↑ 10% боцепревір Cmax ↑ 10% боцепревір C8год ↓ 12%   етравірин AUC ↓ 23% етравірин Cmax ↓ 24% етравірин Cmin ↓ 29% Клінічна важливість цих знижень фармакокінетичних параметрів етравірину не була оцінена безпосередньо. Посилений клінічний та лабораторний моніторинг супресії ВІЛ та вірусу гепатиту рекомендовано. Рилпівірин (рилпівірин 25 мг кожні 24 години + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) боцепревір AUC ↑ 6% боцепревір Cmax ↑ 2% боцепревір C8год ↑ 4%   рилпівірин AUC ↑ 39% рилпівірин Cmax ↑ 15% рилпівірин Cmin ↑ 51% Для Віктрелісу та рилпівірину корекція дози не потрібна. Інгібітори ВІЛ-протеаз Атазанавір/Ритонавір (атазанавір 300 мг + ритонавір 100 мг щоденно + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) боцепривір AUC ↓ 5% боцепривір Cmax ↓ 7% боцепривір Cmin ↓ 18%   атазанавір AUC ↓ 35% атазанавір Cmax ↓ 25% атазанавір Cmin ↓ 49%   ритонавір AUC ↓ 36% ритонавір Cmax ↓ 27% ритонавір Cmin ↓ 45% Сумісне застосування азатанавіру/ритонавіру та Віктрелісу не рекомендовано. Дарунавір/Ритонавір (дарунавір 600 мг + ритонавір 100 мг 2 рази на добу + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)   боцепревір AUC ↓ 32% боцепревір Cmax ↓ 25% боцепревір Cmin ↓ 35%   дарунавір AUC ↓ 44% дарунавір Cmax ↓ 36% дарунавір Cmin ↓ 59%   ритонавір AUC ↓ 27% ритонавір Cmax ↓ 13% ритонавір Cmin ↓ 45% Сумісне застосування дарунавіру/ритонавіру та Віктрелісу не рекомендовано.   Лопінавір/Ритонавір (лопінавір 400 мг + ринонавір 100 мг 2 рази на добу + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)                 Ритонавір (ритонавір 100 мг одноразово + Віктреліс 400 мг 3 рази на добу) боцепревір AUC ↓ 45% боцепревір Cmax ↓ 50% боцепревір Cmin ↓ 57%   лопінавір AUC ↓ 34% лопінавір Cmax ↓ 30% лопінавір Cmin ↓ 43%   ритонавір AUC ↓ 22% ритонавір Cmax ↓ 12% ритонавір Cmin ↓ 42%     боцепревір AUC ↓ 19% боцепревір Cmax ↓ 27% боцепревір Cmin ↑ 4%   (інгібує CYP3A4/5) Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру та Віктрелісу не рекомендовано.                     Коли боцепревір застосовувався з монотерапією ритонавіром, боцепревір знижував концентрації. АНАЛЬГЕТИКИ Наркотичні анальгетики/опіоїдозалежні Бупренорфін/Налоксон (бупренорфін/налоксон 8/2-24/6 мг на добу + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)         бупренорфін AUC ↑ 19% бупренорфрін Cmax ↑ 18% бупренорфін Cmin ↑ 31%   налоксон AUC ↑ 33% налоксон Cmax ↑ 9%   (інгібує CYP3A) Для бупренорфіну/налоксону чи Віктрелісу корекція дози не рекомендована. Пацієнти повинні моніторуватися щодо ознак опіатної токсичності, асоційованої з бупренорфіном. Метадон (метадон 20-150 мг на добу + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)         R-метадон AUC ↓ 15% R-метадон Cmax ↓ 10% R-метадон Cmin ↓ 19%   S-метадон AUC ↓ 22% S-метадон Cmax ↓ 17% S-метадон Cmin ↓ 26%   (інгібує CYP3A4/5) Для метадону чи Віктрелісу корекція дози не рекомендована. Під час початку чи зупинення прийому Віктрелісу окремим пацієнтам може знадобитися додаткове титрування дози метадону, щоб забезпечити клінічний ефект метадону. КОРТИТКОСТЕРОІДИ Преднізон (преднізон 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)   преднізон AUC ↑ 22% преднізон Cmax ↓ 1%   преднізолон AUC ↑ 37% преднізолон Cmax ↑ 16%   При сумісному застосуванні з Віктрелісом немає необхідності у корекції дози. Пацієнтам, які отримують преднізон та Віктреліс, потрібен відповідний нагляд. ІНГІБІТОРИ ГМГ КОА-РЕДУКТАЗИ Аторвастатин (аторвастатин 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)           Правастатин (правастатин 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на день) боцепревір AUC ↓ 5% боцепревір Cmax ↑ 4%   аторвастатин AUC ↑ 130% аторвастатин Cmax ↑ 166%   (інгібує CYP3A4/5 та OATPB1)     боцепревір AUC ↓ 6% боцепревір Cmax ↓ 7%   правастатин AUC ↑ 63% правастатин Cmax ↑ 49%   (інгібує OATPB1)   Експозиція аторвастатину збільшувалася при введенні Віктрелісу. При сумісному застосуванні з Віктрелісом використовувати мінімально можлививу ефективну дозу аторвастатину, але не перевищувати добову дозу 20 мг.   Одночасне застосування правастатину з Віктрелісом посилює вплив на правастатин. При сумісному застосуванні з Віктрелісом лікування правастатином може бути розпочато у рекомендованій дозі. Виправданим є ретельний клінічний моніторинг. ІМУНОСУПРЕСОРИ Циклоспорин (циклоспорин 100 мг одноразово + Віктреліс 800 мг одноразово)   (циклоспорин 100 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу декілька доз       Такролімус (такролімус 0,5 мг одноразово + Віктреліс 800 мг одноразово)   (такролімус 0,5 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу декілька доз   боцепревір AUC ↑16% боцепревір Cmax ↑ 8%   циклоспорин AUC ↑ 168% циклоспорин Cmax ↑ 101%   (інгібує CYP3A4/5 – ефект циклоспорину)         боцепревір AUC ↔ боцепревір Cmax ↓ 3%   такролімус AUC ↑ 1610% такролімус Cmax ↑ 890%   (інгібує CYP3A4/5 – ефект такролімусу)   Слід передбачити корекцію дози циклоспорину при застосуванні з Віктрелісом та потрібно контролювати за допомогою ретельного моніторингу концентрації циклоспорину у крові, частих оцінок функції нирок та побічних ефектів, пов’язаних з циклоспоріном.     Одночасне застосування Віктрелісу з такролімусом потребує значного зниження дози та подовження інтервалу дозування для такролімусу з ретельним моніторингом концентрації такролімусу в крові та частих оцінок функції нирок та побічних ефектів, пов’язаних з такролімусом. Сиролімус   Не досліджено   (інгібує CYP3A)   Одночасне застосування Віктрелісу з сиролімусом потребує значного зниження дози та подовження інтервалу дозування для такролімусу з ретельним моніторингом концентрації такролімусу в крові та частих оцінок функції нирок та побічних ефектів, пов’язаних з сиролімусом.   ПЕРОРАЛЬНІ АНТИКОАГУЛЯНТИ Дабігатран   Не досліджено Рекомендована доза Дабігатрану не визначена. ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ Дроспіренон/етинілестрадіол (дроспіренон 3 мг одноразово + етинілестрадіол 0,02 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)           Норетиндрон/ етинілестрадіол (норетиндрон 1 мг одноразово + етинілестрадіол 0,035 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) дроспіренон AUC ↑ 99 % дроспіренон Cmax ↑ 57 %   етинілестрадіол AUC ↓ 24 % етинілестрадіол Cmax ↔   (дроспіренон - інгібітор CYP3A4/5)     норетиндрон AUC ↓4% норетиндрон Cmax ↓17%   етинілестрадіол AUC ↓ 26% етинілестрадіол Cmax ↓ 21% Слід бути обережними хворим з такими станами, які можуть призвести до гіперкаліємії або хворим, які приймають калійзберігаючі діуретики. Слід розглянути можливість застосування інших контрацептивів.     У присутності боцепревіру концентрація етинілестрадіолу знижувалася. При спільному введенні етинілестрадіолу/ норетиндрону з Віктрелісом показники сироваткового прогестерону, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулости- мулюючого гормону (ФСГ) свідчили, що овуляція була пригнічена. Сумісне застосування Віктрелісу з етинілестрадіол/норетиндрон малоймовірно призводить до зниження ефективності комбінованих оральних контрацептивів (див. розділ Вагітність та лактація). ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ Омепразол (омепразол 40 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)   боцепревір AUC ↓ 8%** боцепревір Cmax ↓ 6 % боцепревір Cmin ↑ 17%   омепразол AUC ↑ 6%** омепразол Cmax ↑ 3% омепразол C8h ↑ 12% Для омепразолу чи Віктрелісу корекція дози не рекомендована.   БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ Блокатори кальцієвих каналів, такі як амлодипін, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, нефідипін, нісолдипін, верапаміл   Не вивчалися   (CYP3A інгібітори)   Концентрація в плазмі крові блокаторів кальцієвих каналів може збільшуватися при сумісному застосуванні з Віктрелісом. Рекомендовано застосовувати з обережністю та необхідний клінічний моніторинг пацієнтів. СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ Мідазолам (пероральний прийом) (4 мг одноразово перорально + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)   Триазолам (пероральний прийом)     Альпразолам, мідазолам, триазолам (внутрішньовенне застосування) мідазолам AUC ↑ 430 % мідазолам Cmax ↑ 177 %   (пригнічення CYP3A4/5)     Взаємодія не вивчалася   (інгібує CYP3A4/5)   Взаємодія не вивчалася   (інгібує CYP3A4/5)   Сумісне застосування з Віктрелісом протипоказане.                 У разі сумісного застосування Віктрелісу з внутрішньовенними бензодіазепінами (алпразолам, мідазолам, триазолам) необхідний ретельний клінічний моніторинг щодо пригнічення та/або тривалої седації. Повинна бути розглянута корекція дози бензодіазепінів. АНТИДПРЕСАНТИ Есциталопрам* (есциталопрам 10 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) боцепревір AUC ↓ 9% боцепревір Cmin ↑ 2%   есциталопрам AUC ↓ 21% есциталопрам Cmax ↓ 19% Експозиція есциталопраму була дещо зниженою при сумісному введенні з Віктрелісом. Корекція дози есциталопраму не рекомендована, однак, можливо, корекція доз потрібна, беручи до уваги клінічний ефект. * Взаємодія Віктрелісу з іншими лікарськими засобами (зміна середньої оцінки співвідношення Віктрелісу у поєднанні з ліками, які приймаються одночасно/окремо з Віктрелісом): ↓ - зниження середньої оцінки співвідношення > 20 %; ↑ - збільшення середньої оцінки співвідношення > 25 %; ніякого впливу (↔) - зниження середньої оцінки співвідношення ≤ 20 % або збільшення середньої оцінки співвідношення ≤ 25 %. ** 0-8 годин *** 0-12 годин

2 роки.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в недоступному для дітей місці. Можливе зберігання при температурі не вище 30 °С, але тільки протягом 3 місяців.

336 капсул: по 12 капсул у блістері, по 7 блістерів у внутрішній коробці; по 4 внутрішніх коробки в зовнішній коробці.

Без рецепта.