Виктоза раствор инструкция по применению

действующее вещество: liraglutide;

1 мл раствора содержит 6 мг лираглутид - аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенного с помощью технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae . Одна предварительно заполнена шприц-ручка содержит 18 мг лираглутид в 3 мл.

Вспомогательные вещества: натрия фосфат дигидрат, пропиленгликоль, фенол, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

А / Т Ново Нордиск, Ново Алле, 2880, Багсваерд, Дания. Тел. + 45 4444 8888 /

Novo Nordisk A / S, Novo Alle, 2880, Багсверд, Дания. Тел. + 45 4444 8888.

Фармакологические.

механизм действия

Лираглутид является аналогом ГПП-1 с последовательностью аминокислот на 97% гомологичной человеческом ГПП-1, связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их. ГПП-1-рецептор является мишенью для нативного ГПП-1 (гормона инкретинов, что эндогенно секретируется), который потенцирует глюкозозависимый секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетика и фармакодинамика лираглутид у людей дает возможность вводить 1 раз в сутки. Пролонгированное действие введенного подкожно лираглутид обусловлена тремя механизмами самоассоциации, что замедляет всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазы (НЭП), что проявляется в длительном периоде полувыведения препарата из плазмы .

Действие лираглутид опосредуется специфическим взаимодействием с ГПП-1-рецепторами, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Лираглутид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от глюкозы и одновременно снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона также в зависимости от уровня глюкозы в крови. Так, при высокой концентрации глюкозы в крови секреция инсулина повышается, а глюкагона - снижается. Наоборот, при гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не влияет на секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает также незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид уменьшает массу тела и массу жира за счет механизмов снижения чувства голода и потребления энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, но точный механизм его действия полностью не установлен. В исследованиях на животных периферийное введение лираглутид привело к его накоплению в специфических участках мозга, вовлеченных в регуляции аппетита, где лираглутид благодаря специфической активации рецептора ГПП-1 (ГПП-1Р) повышал чувство насыщения и снижает ключевые сигналы голода, вызывало снижение массы тела.

Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в определенных участках сердца, сосудов, иммунной системе и почках. При моделировании атеросклероза у мышей лираглутид предотвращал прогрессирование аортальной бляшки и снижал воспаления в бляшке. Кроме того, лираглутид имел положительный эффект на липиды плазмы. Лираглутид не уменьшало размер уже имеющихся бляшек.

Эффекты, обусловленные фармакодинамики препарата

Лираглутид действует в течение 24 часов и улучшает контроль гликемии путем снижения уровня глюкозы в крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшения гликемического контроля, так и уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета II типа.

Для оценки эффектов воздействия лираглутид на контроль уровня гликемии было проведено пять двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 3а (таблица 1). Лечение лираглутид способствовало клинически и статистически достоверной сравнению с плацебо нормализации уровня гликозилированного гемоглобина А1с (HbA1c), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.

Эти исследования были проведены с участием 3978 пациентов с сахарным диабетом II типа (2501 пациент получал лираглутид): 53,7% мужчин, 46,3% женщин, 797 пациентов (508 получали лираглутид) были в возрасте ³ 65 лет, а 113 пациентов ( 66 получали лираглутид) - в возрасте ³ 75 лет.

Были проведены дополнительные исследования действия лираглутид на 1901 пациента в четырех открытых рандомизированных контролируемых клинических исследований (соответственно 464, 658, 323 и 177 пациентов в каждом исследовании), а также одно двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование пациентов с сахарным диабетом II типа с нарушениями функции почек средней тяжести (279 пациентов).

Лираглутид также применялся в большом кардиоваскулярных исследовании (LEADER®) с участием 9340 пациентов с сахарным диабетом II типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

контроль гликемии

монотерапия

Монотерапия лираглутид течение 52 недель вызвала статистически значимое и устойчивое снижение уровня HbA1c по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (- 0,84% для дозы 1,2 мг - 1,14% при применении дозы 1,8 мг против - 0, 51% при применении препарата сравнения) у пациентов, которые ранее придерживались диеты и выполняли физические упражнения или получали монотерапию пероральным сахароснижающие препараты в дозе, не превышала половину максимальной (таблица 1).

Комбинация с пероральными сахароснижающими средствами

Лечение в течение 26 недель лираглутид в сочетании с метформином, глимепиридом или комбинацией метформин и розиглитазон позволило достичь статистически достоверного (р <0,0001) и стабильного снижения уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 1).

Таблица 1. Применение лираглутид в клинических исследованиях фазы 3а в монотерапии (52 недели) и в сочетании с пероральными сахароснижающими средствами (26 недель)

* Более высокая эффективность (p <0,01) против активного препарата сравнения.

** Более высокая эффективность (р <0,0001) против активного препарата сравнения.

† не менее эффективность (р <0,0001) по сравнению с активным препаратом сравнения.

1 Все пациенты.

2 Предыдущая монотерапия пероральных сахароснижающих средством.

3 Пациенты ранее придерживались диеты.

4 Исследование с инсулином гларгин было открытым, и его дозировки предназначалось согласно с рекомендациями по титрования инсулина гларгина.

Рекомендации по титрования инсулина гларгина:

a соответствии с индивидуальными рекомендациями исследователя, предоставленных во время предыдущего визита, например, в зависимости от того, наблюдалась у пациента гипогликемия.

Комбинация с инсулином

Во время клинического исследования продолжительностью 104 недели 57% пациентов, больных диабетом II типа, получавших лечение инсулином деглюдек в сочетании с метформином, достигли целевого уровня HbA1c <7%, а остальные пациенты продолжила участие в открытом исследовании продолжительностью 26 недель, при этом им рандомизированы назначали дополнительное лечение лираглутид или инсулин аспарт один раз в день (с наибольшим приемом пищи). В группе исследования применения инсулина деглюдек с лираглутид дозу инсулина уменьшили на 20% с целью минимизации риска гипогликемии. Добавление лираглутид способствовало статистически большему снижению уровня HbA1c: - 0,73% при приеме лираглутид и - 0,40% при применении препарата сравнения и массы тела - 3,03 против 0,72 кг соответственно.

В 52-недельном клиническом исследовании добавление инсулина детемира к лираглутид пациентам, не достигшим целевого уровня контроля гликемии при лечении только лираглутид 1,8 мг и метформином, способствовало снижению уровня HbA1с на 0,54% от его первоначального уровня по сравнению с пациентами контрольной группы, которые получали лираглутид 1,8 мг и метформин и в которых снижение составило 0,20%. При этом снижение массы тела сохранялось. Отмечалось незначительное увеличение количества случаев легкой гипогликемии (0,23 против 0,03 на пациенто-год соответственно).

В исследовании LEADER® (см. Раздел «Влияние на сердечно-сосудистую систему» ​​ниже) 873 пациенты получали предварительно смешанный инсулин (с пероральными сахароснижающими препаратами или без таковых) в начале и в течение по крайней мере следующих 26 недель. Средний уровень HbA1c в начале составлял 8,7% при применении лираглутид и плацебо. На 26-й неделе приблизительная среднее изменение уровня HbA1c составила - 1,4% и - 0,5% при применении лираглутид и плацебо соответственно, с оценочной разницей в лечении - 0,9 [- 1,00; - 0,70] 95%. Профиль безопасности лираглутид в комбинации с предварительно смешанным инсулином целом был сравним с тем, который наблюдался при применении плацебо в сочетании с предварительно смешанным инсулином (см. Раздел «Побочные реакции»).

Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек

В двойном слепом исследовании сравнение эффективности и безопасности лираглутид 1,8 мг и плацебо при добавлении к инсулину и / или пероральных сахароснижающих средств у больных сахарным диабетом II типа, с нарушениями функции почек средней тяжести лираглутид показал лучшие результаты, чем плацебо, по снижению уровня HbA1с после 26 недельного лечения (соответственно -1,05% против -0,38% соответственно). Значительно больше пациентов достигли уровня HbA1с ниже 7% при применении лираглутид по сравнению с плацебо (52,8% против 19,5%). В обеих группах наблюдалось снижение массы тела: -2,4 кг при применении лираглутид против -1,09 с плацебо. Относительный риск развития гипогликемии у обоих терапевтических группах был сопоставимым. Профиль безопасности лираглутид был в основном подобен тому, который наблюдался во время других исследований лираглутид.

При монотерапии препаратом Виктоза® пациентов, у которых до лечения уровень HbA1c был выше 9,5%, отмечено его среднее снижение на 2,1%, а при комбинированном лечении - на 1,1-2,5%.

Доля пациентов, у которых снижение HbA1c

Монотерапия лираглутид обеспечивала статистически значимое большую долю пациентов, достигали показателя HbA1c ≤ 6,5% на 52-й неделе по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (37,6% в случае применения дозы 1,8 мг и 28,0% в случае применение дозы 1,2 мг на 16,2% при применении препарата сравнения).

При лечении в течение 26 недель лираглутид в сочетании с метформином, глимепиридом или с метформином и розиглитазоном отмечен статистически достоверно больший процент пациентов, у которых уровень HbA1c стал ≤ 6,5% по сравнению с монотерапией этими препаратами. Уровень глюкозы в плазме крови натощак

Лечение лираглутид и его комбинацией с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 13 - 43,5 мг / дл (0,72 - 2,42 ммоль / л). Такое снижение наблюдается в течение первых 2 недель лечения.

Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лираглутид снизил уровень глюкозы в плазме крови после всех 3 дневных приемов пищи на 31 - 49 мг / дл (1,68 - 2,71 ммоль / л).

Функция бета-клеток

В результате клинических исследований лираглутид на основании данных, полученных с помощью оценки гомеостаза модели функции бета-клеток, и значений отношения проинсулин / инсулин был сделан вывод об улучшении функционального состояния бета-клеток. После лечения лираглутид в течение 52 недель в группе пациентов с диабетом II типа (n = 29) было отмечено улучшение первой и второй фаз секреции инсулина.

масса тела

При лечении лираглутид отдельно и его комбинацией с метформином, метформином и глимепиридом или метформином и розиглитазоном пациенты стабильно теряли от 1,0 до 2,8 кг.

Более выраженное уменьшение массы тела наблюдалось у пациентов с высокими показателями индекса массы тела до начала лечения.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Ретроспективный анализ серьезных нежелательных сердечно-сосудистые события (смерть от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт) в течение всех средне- и долгосрочных исследований 2 и 3 фазы (продолжительностью от 26 до 100 недель), в которых участвовали 5607 пациентов (из которых 3651 получали лираглутид), показал отсутствие повышения риска сердечно-сосудистых явлений [частота случаев 0,75 (95%) ДИ (доверительный интервал) 0,35; 1,63] при применении лираглутид по сравнению со всеми препаратами сравнения.

Исследование влияния и действия лираглутид на сердечно-сосудистую систему при сахарном диабете (LEADER®) - это многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование. 9340 пациентов в случайном порядке получали лираглутид (4668) или плацебо (4672) как дополнение к стандартному лечению, направленного на снижение HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Первичный результат или жизненный статус на конец исследования были известны в 99,7% и 99,6% рандомизированных пациентов, получавших лираглутид или плацебо соответственно. Длительность наблюдения составила минимум 3,5 года и максимум 5 лет. Исследование включало пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 4329) и ≥ 75 лет (n = 836) и пациентов с легкими (n = 3907), умеренными (n = 1934) или тяжелыми (n = 224) нарушениями функции почек. Средний возраст пациентов составил 64 года, а средний индекс массы тела был 32,5 кг / м². Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 12,8 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого развития каких-либо серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (MACE): сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Лираглутид был лучшим в профилактике серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений по сравнению с плацебо (рис. 1). Оценочный риск был постоянно ниже 1 для всех 3 компонентов серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений.

Лираглутид также существенно уменьшил риск развития многих серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (первичных MACE, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, коронарной реваскуляризации или сердечной недостаточности, что требует госпитализации) и других вторичных конечных точек (рис. 2).

Рисунок 1.

График Каплана Майера. Промежуток времени до первого возникновения серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого явления (MACE) - популяция FAS

Рисунок 2. Форест-диаграмма анализа индивидуальных сердечно-сосудистых явлений - популяция FAS

При применении лираглутид в дополнение к стандартному лечению наблюдалось значительное и устойчивое снижение уровня HbA1c от начала до 36 месяцев по сравнению с плацебо (- 1,16% против - 0,77%; оценочная разница в методах лечения - 0,40% [- 0 45 - 0,34]). При применении лираглутид по сравнению с плацебо, на 48% уменьшалась необходимость интенсификации лечения инсулином у пациентов, ранее не применяли инсулин (ВР 0,52 [0,48; 0,57]).

Артериальное давление и частота сердечных сокращений

В течение исследований фазы 3а лираглутид снижал систолическое артериальное давление в среднем от 2,3 до 6,7 мм рт. ст. от исходного уровня по сравнению с активным препаратом сравнения, при применении которого снижение составило 1,9 - 4,5 мм рт. ст.

Во время длительных клинических исследований, включая LEADER®, лираглутид незначительно повышал частоту сердечных сокращений от исходного уровня на 2 - 3 удара в минуту. В исследовании LEADER® не было обнаружено долгосрочного клинического влияния повышения частоты сердечных сокращений на риск развития сердечно-сосудистых событий.

Оценка микроваскулярных заболеваний

В исследовании LEADER® микроваскулярных явления включали нефропатию и ретинопатию. Анализ промежутка времени до развития первого микроваскулярного явления при применении лираглутид по сравнению с плацебо показал ВР 0,84 [0,73, 0,97]. ВР в случае применения лираглутид сравнению с плацебо составлял 0,78 [0,67, 0,92] для развития первого случая нефропатии и 1,15 [0,87, 1,52] для развития первого случая ретинопатии.

иммуногенность

В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, при лечении лираглутид у пациентов могут образовываться антитела к лираглутид. Они были обнаружены в среднем в 8,6% пациентов. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутид.

Другие клинические данные

В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лираглутид (1,2 мг и 1,8 мг) и ситаглиптину (ингибитора дипептидилпептидазы - 4, 100 мг) при лечении больных, у которых не достигнут должного контроля гликемии при применении метформина (средний уровень HbA1с = 8 , 5%). После 26 недель лечения обе дозы лираглутид статистически достоверно более эффективно снижали уровень HbA1с (-1,24% и -1,50%), чем ситаглиптин (0,90%, Р<0,0001). У больных, которых лечили лираглутид, отмечено более значительное снижение массы тела (-2,9 кг и 3,4 кг), чем при лечении ситаглиптином (-1,0 кг, р <0,0001). Временная тошнота чаще наблюдалась у больных, получавших лираглутид (20,8% и 27,1%) по сравнению с ситаглиптином (4,6%). Более значительное снижение уровня HbA1с, что наблюдалось через 26 недель лечения лираглутид (1,2 мг и 1,8 мг), сохранялось и после 52 недель (-1,29% и -1,51%) по сравнению с ситаглиптином (- 0, 88%, р <0,0001). Перевод больных после 52 недель лечения ситаглиптином на лечение лираглутид (1,2 мг и 1,8 мг) способствовало дальнейшему статистически достоверному снижению уровня HbA1с, которое на 78-й неделе составило -0,24% и -0,45% (95% ДИ: -0,41% - 0,07% и - 0,67% - 0,23%), но при этом была формально отсутствует контрольная группа.

В открытом исследовании с участием больных, у которых не было достигнуто должного контроля гликемии при лечении метформином и / или сульфонилмочевины (средний уровень HbA1с = 8,3%), сравнивали эффективность и безопасность применения лираглутид 1,8 мг (1 раз в сутки) с применением екзенатиду 10 мкг (дважды в день). После 26 недель лечения лираглутид статистически достоверно более эффективно снижал уровень HbA1C (-1,12%), чем эксенатид (- 0,79%), расчетное различия между группами составило -0,33% (95% ДИ: -0,47% - 0,18%). Количество больных, у которых уровень HbA1с стал ниже 7%, была достоверно выше среди тех, кто получал лираглутид (54,2%) по сравнению с екзенатидом (43,4%, р = 0,0015). При обоих методах лечения масса тела больных уменьшилась в среднем на 3 кг. Перевод больных после 26 недель лечения екзенатидом на лечение лираглутид способствовало дополнительному и статистически достоверному снижению уровня HbA1с, которое на 40-й неделе составило -0,32% (95% ДИ: - 0,41% - 0,24%), но при этом была формально отсутствует контрольная группа. В течение 26 недель лечения лираглутид в 235 больных возникло 12 серьезных осложнений (5,1%), а при лечении екзенатидом - 6 серьезных осложнений (2,6%) в 232 больных. Не было выявлено четкого распределения этих осложнений по системам органов. а при лечении екзенатидом - 6 серьезных осложнений (2,6%) в 232 больных. Не было выявлено четкого распределения этих осложнений по системам органов. а при лечении екзенатидом - 6 серьезных осложнений (2,6%) в 232 больных. Не было выявлено четкого распределения этих осложнений по системам органов.

В открытом исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность лираглутид 1,8 мг ликсизенатиду 20 мкг в 404 пациентов, которые не достигали контроля гликемии при терапии метформином (средний уровень HbA1c 8,4%), лираглутид был более эффективным при ликсизенатид по снижению уровня HbA1c после 26 недель лечения (- 1,83% против - 1,21%, р <0,0001). Значительно больше пациентов достигли HbA1c ниже 7% при применении лираглутид сравнению с ликсизенатидом (74,2% против 45,5%, p <0,0001), как и HbA1c не более 6,5% (54,6% против 26,2 %, p <0,0001). Снижение массы тела наблюдалось в обеих группах пациентов (- 4,3 кг с при применении лираглутид и - 3,7 кг при применении ликсизенатиду). Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта чаще возникали у пациентов, получавших лираглутид (43,6% против 37,1%).

Фармакокинетика .

абсорбция

После подкожного введения лираглутид абсорбируется медленно, максимальная концентрация достигается через 8 - 12:00. После подкожного введения однократной дозы 0,6 мг лираглутид максимальная концентрация составила 9,4 нмоль / л. После введения 1,8 мг лираглутид его средняя равновесная концентрация (AUCt / 24) достигала примерно 34 нмоль / л. Экспозиция лираглутид увеличивалась пропорционально дозе. У одного и того же пациента коэффициент вариации значения AUC после однократного введения лираглутид составил 11%.

Биодоступность лираглутид после подкожного введения составляет примерно 55%.

распределение

Видимый объем распределения после подкожного введения составляет 11-17 л. Средний объем распределения после введения лираглутид составляет 0,07 л / кг. Лираглутид экстенсивно связывается с белками плазмы крови (> 98%).

метаболизм

В течение 24 часов после однократного введения дозы радиоактивно меченого [3H] -лираглутиду здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови неизмененный лираглутид. В плазме крови были обнаружены в незначительном количестве два метаболита (£ 9% и £ 5% общей экспозиции радиоактивности плазмы). Лираглутид метаболизируется теми же путями, что и большие белки. Специального органа, в котором осуществляется основной путь элиминации, обнаружено не было.

Выведение

После введения дозы [3H] -лираглутиду в моче и кале не было обнаружено в неизмененном лираглутид. Только небольшая доля контролируемой радиоактивности, выводится в виде метаболитов, связанных с лираглутид, была обнаружена в моче (6%) и кале (5%). Радиоактивность с | с | мочой и калом в основном выводится в течение первых 6 - 8 суток в виде трех метаболитов в незначительном количестве соответственно.

После однократного подкожного введения лираглутид среднее значение клиренса составляет примерно 1,2 л / ч, продолжительность периода полувыведения - около 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На основании данных по исследованию фармакокинетики у здоровых добровольцев и фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте от 18 до 80 лет был сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутид.

Пол. На основании данных фармакокинетического анализа популяции пациентов мужского и женского пола, а также фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев был сделан вывод, что пол не оказывает существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутид.

Этническое происхождение . На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной рас был сделан вывод, что этническое происхождение не проявляет какого-либо существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутид.

Ожирение . По данным фармакокинетического анализа популяции, величина индекса массы тела не оказывает существенного влияния на значение показателей фармакокинетики лираглутид.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику лираглутид исследовали у пациентов с разной степенью нарушений функции печени в ходе исследования с однократной дозой. Было показано, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутид снижалась на 13 - 23% по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по классификации Чайлд - Пью) экспозиция была существенно ниже (44%).

Нарушение функции почек . Экспозиция лираглутид была снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с легкими нарушениями (клиренс креатинина 50 - 80 мл / мин) она снижалась на 33%, с нарушениями средней тяжести (клиренс креатинина 30 - 50 мл / мин) - на 14%, с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) - на 27%, а на конечных стадиях заболеваний почек, требующих проведения диализа - на 26%. Аналогично в 26-недельных клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом II типа, с нарушениями функции почек (клиренс креатинина - 30 - 59 мл / мин, см. Раздел «Фармакологические») экспозиция лираглутид снизилась на 26% по сравнению с пациентами, больными диабет II типа, с нормальной функцией почек или с нарушениями легкой степени.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные на базе традиционных исследований по фармакологии безопасности, токсичности повторных доз препарата или генотоксичности не выявили особого риска для человека.

Нелетальных опухоли С-клеток щитовидной железы были обнаружены у крыс и мышей в ходе 2-летних исследований канцерогенности. У крыс не было выявлено увеличение частоты или тяжести неблагоприятных эффектов. У обезьян, получавших лечение в течение 20 месяцев, таких опухолей не обнаружено. Опухоли у грызунов обусловлены Негенотоксичные специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей при лечении препаратом Виктоза® не обнаружено.

В ходе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного воздействия на фертильность, однако при введении высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Введение препарата Виктоза® в период середины беременности вызывало снижение массы тела матери, замедление роста плода с невыясненным влиянием на развитие ребер у крыс и скелета у кроликов. При введении препарата Виктоза® отмечено замедление роста новорожденных крыс, сохраняется в период отлучения от кормления молоком в группе приема высокой дозы. Остается неясным, замедление роста новорожденных крыс обусловлено снижением потребления ими молока в результате прямого воздействия ГПП-1, или уменьшением молока у матери, что обусловлено снижением калорийности потребляемой пищи.

После внутриартериального введения лираглутид кроликов в месте инъекции наблюдались кровоизлияние легкой и средней, эритема и пидпухлисть.

Препарат Виктоза® применяют для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета II типа у взрослых как дополнение к диете и физическим упражнениям:

- в качестве монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным из-за непереносимости или противопоказаниях;

- в комбинации с другими средствами для лечения диабета.

О результатах исследований применения в комбинации с другими средствами, влияние на контроль гликемии и сердечно-сосудистые события, а также о исследованы популяции смотри в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические».

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата, которые указаны в списке вспомогательных веществ.

Лираглутид не применяют для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом.

Лираглутид не является заменителем инсулина.

Есть терапевтического опыта лечения пациентов с застойной сердечной IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и поэтому лираглутид не рекомендуется применять этим пациентам.

Опыт применения лираглутид больным с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение лираглутид в этих пациентов не рекомендуется, поскольку оно сопровождается временными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, в т. Ч. Тошнотой, рвотой и диареей.

острый панкреатит

Острый панкреатит наблюдался при применении аналогов рецептора ГПП-1.

Пациентов следует проинформировать о характерные симптомы острого панкреатита. При подозрении на панкреатит следует отменить лечение лираглутид. Если подтверждается острый панкреатит, повторное применение лираглутид Не рекомендуется (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамическое свойства»).

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований отмеченные побочные реакции со стороны щитовидной железы такие, как зоб, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями щитовидной железы. Tому лираглутид следует применять с осторожностью этим пациентам.

гипогликемия

У пациентов, получающих лираглутид одновременно с сульфонилмочевины или инсулином, повышается риск развития гипогликемии (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины или инсулина.

обезвоживание

У больных, которых лечили лираглутид наблюдались симптомы обезвоживания, в том числе нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Пациентов, которым суждено лираглутид необходимо предупредить о возможности обезвоживания организма вследствие расстройств пищеварительной системы и необходимость принять меры предосторожности по обезвоживания.

беременность

Адекватные данные о применении лираглутид беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен.

Лираглутид не следует применять во время беременности - вместо него рекомендуется назначать инсулин. Если пациентка хочет забеременеть или беременна, то прием лекарственного средства Виктоза® необходимо отменить.

Период кормления грудью

Неизвестно, выводится лираглутид в грудное молоко. Исследования на животных показали, что в молоко попадает незначительное количество лираглутид и его близкородственных структурных метаболитов. Доклинические исследования показали связано с применением препарата уменьшение темпов роста новорожденных крысят (см. Раздел «Доклинические данные о безопасности применения»). В связи с недостаточным опытом в период кормления грудью не следует применять препарат Виктоза®.

фертильность

Кроме незначительного уменьшения количества живых имплантированных эмбрионов, исследования на животных не выявили вредного эффекта препарата на репродуктивную способность.

Препарат Виктоза® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать принять меры по профилактике возникновения гипогликемии в период управления транспортным средством или другим механизмом, в частности при применении препарата Виктоза® одновременно с сульфонилмочевины или инсулином.

В связи с отсутствием данных препарат Виктоза® не рекомендуется назначать детям.

дозировка

Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта начальная доза - 0,6 мг лираглутид в сутки. Через как минимум 1 неделю дозу следует повысить до 1,2 мг. У некоторых пациентов ожидается улучшение после увеличения дозы с 1,2 мг до 1,8 мг и, основываясь на ответы на лечение, для дальнейшего улучшения контроля гликемии через как минимум 1 нед лечения дозу можно повысить до 1,8 мг. Суточная доза выше 1,8 мг не рекомендуется.

Лекарственное средство Виктоза® можно применять дополнительно к уже применяемой терапии метформином или комбинацией метформина и Тиазолидиндионы. При этом дозы метформина и Тиазолидиндионы, применяемых могут оставаться неизменными.

Препарат Виктоза® можно применять дополнительно к уже применяемой терапии сульфонилмочевины, комбинацией метформина и сульфонилмочевины или инсулином. При одновременном применении Виктози® и сульфонилмочевины или инсулина дозу сульфонилмочевины или инсулина следует уменьшить для того, чтобы снизить риск развития гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).

Для подбора дозы Виктозиâ самомониторинг уровня глюкозы в крови не нужен. Однако в начале лечения Виктоза® в сочетании с сульфонилмочевины или инсулином для корректировки дозы сульфонилмочевины или инсулина может потребоваться проведение самомониторинга уровня глюкозы крови.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет) . Коррекция дозы в связи с возрастом не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек . Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт лечения пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек отсутствует и, поэтому препарат Виктоза® не рекомендуется для применения таким пациентам (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Корректировка дозы не рекомендуется пациентам с легкой или средней степенью нарушения функции печени. Виктоза® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети . Безопасность и эффективность применения препарата Виктоза® у детей и подростков (до 18 лет) не определены (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Данные о применении отсутствуют.

способ введения

Виктозу® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат Виктоза® вводят 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Его можно ввести подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место и время инъекций можно менять без коррекции дозы. Однако желательно вводить препарат Виктоза® примерно в одно и то же наиболее удобное время дня. Дополнительные рекомендации по введению представлены в инструкции по использованию шприц-ручки для препарата Виктоза®.

Инструкция по использованию шприц-ручки Виктоза®

Пожалуйста, прежде чем использовать шприц-ручку Виктоза®, внимательно прочитайте эту инструкцию.

Шприц-ручка Виктозаâ содержит 18 мг лираглутид. Вы можете выбрать следующие дозы: 0,6 мг, 1,2 мг и 1,8 мг.

Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист® длиной 8 мм и толщиной 32G.

Подготовка шприц-ручки к работе

Проверьте название и цветовую этикетку Вашей шприц-ручки, чтобы удостовериться, что она содержит лираглутид. Ошибочное введение другого препарата может нанести существенный вред.

Для каждой инъекции всегда используйте новую иглу. Это уменьшит риск контаминации, инфекции, утечки лираглутид, забивания отверстия иглы и неточного дозирования.

Будьте осторожны: не согните не повредить иглу.

Чтобы свести к минимуму риск случайного укола иглой, никогда снова не надевайте предварительно снятый внутренний колпачок иглы.

Уход за шприц-ручкой |

• Не пытайтесь починить или разобрать ее на части.
• Избегайте контакта шприц-ручки с пылью, грязью и любыми жидкостями.
• Очищайте шприц-ручку тканью, увлажненной легким моющим.
• Не пытайтесь мыть, замачивать или смазывать ее - все это может повредить шприц-ручку.

важная информация

• Не давайте Вашу шприц-ручку другим лицам.
• Храните шприц-ручку Виктоза® в недоступном для других месте (особенно для детей).

Проверка работы шприц-ручки

• Если Вы впустили шприц-ручку на твердую поверхность или считаете, что она имеет какие-то неисправности, каждый раз перед инъекцией Подключите новую одноразовую иглу и проверьте выбор дозы к ее работе.

Выставление дозы

Убедитесь, что селектор дозы выставлен в положение «0».

Вы можете разделить Вашу дозу между шприц-ручкой применяете,
и новой шприц-ручками только в том случае, если
Вас научил или посоветовал это сделать Ваш врач.
Пользуйтесь калькулятором при подсчете доз.
Если Вы неправильно подсчитаете дозы, Вы можете
ввести много или мало лираглутид;

или ввести полную дозу новой шприц-ручкой
(если селектор дозы остановился у
значение 0,6 мг, подготовьте новую
шприц-ручку и введите полную дозу).

Не пытайтесь выставить отличные от 0,6 мг 1,2 мг или 1,8 мг дозы. Цифры на дисплее должны точно совпадать с указателем, чтобы обеспечить правильную дозу. При повороте селектора дозы слышно щелчок. Выставляя дозу, не следует ориентироваться на количество щелчков. Не используйте шкалу картриджа для определения дозы лираглутид для ввода, поскольку это недостаточно точно.

проведение инъекции

Пользуясь инструкциями врача или медсестры по технике проведения инъекции, введите иглу в кожу. Далее выполните следующие действия.

Всегда после каждой инъекции отключайте иглу и храните шприц-ручку Виктоза® без нее.

Это предупреждает контаминации, инфицирование или подтекание лираглутид.

Следует соблюдать особую осторожность при утилизации использованных игл, чтобы при этом не поранить себя.

В клинических исследованиях и сообщениях, поступивших после вывода лекарственного средства ВиктозаÒ на рынок, отмечены случаи превышения рекомендуемой поддерживающей дозы до 40 раз (72 мг). В общем пациенты сообщали о сильную тошноту, рвоту и диарею, но никто из пациентов не сообщал о тяжелой гипогликемии. Все больные выздоровели без осложнений.

При передозировке следует проводить поддерживающую терапию в соответствии с клинических признаков
и симптомов, у пациента.

В ходе пяти крупных длительных клинических исследований фазы 3а более 2500 пациентов получали препарат Виктоза® отдельно или его комбинацию с метформином, с глимепиридом (с метформином или без), сульфонилмочевины (с метформином или без) или с метформином + розиглитазоном.

Наиболее частыми побочными эффектами в течение клинических исследований были расстройства органов пищеварения, среди которых очень часто встречались тошнота и диарея, часто - рвота, запор, боль в животе и диспепсия. В начале лечения желудочно-кишечные расстройства встречаются чаще, однако при продолжении лечения их выраженность в течение нескольких дней или недель обычно снижается. Также часто отмечались головная боль и назофарингита. Кроме того, часто возникала гипогликемия, а при лечении препаратом Виктоза® одновременно с сульфонилмочевины - очень часто. Случаи тяжелой гипогликемии прежде всего наблюдались при комбинированном лечении с сульфонилмочевины.

Далее приведен перечень побочных реакций, зарегистрированных в течение длительных клинических исследований фазы 3a исследования LEADER® (долговременное кардиоваскулярное исследования), а также на основе спонтанных сообщений, полученных после вывода препарата на рынок. Частоту всех побочных реакций рассчитан по частоте распространенности в клинических исследованиях фазы 3а.

Оценку частоты возникновения побочных эффектов проводили по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Нарушение метаболизма и питания: часто - гипогликемия, анорексия, снижение аппетита нечасто - обезвоживание *.

Расстройства нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Расстройства пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, диспепсия, боль в верхнем отделе брюшной полости, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискомфорт в желудке, зубная боль, редко - кишечная непроходимость; очень редко - панкреатит (в том числе некротический панкреатит).

Расстройства сердечно-сосудистой системы: часто - повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Расстройства иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит, бронхит.

Общие нарушения и состояние места введения : часто - усталость, реакции в месте инъекции; нечасто - недомогание.

Расстройства функции почек и мочевыводящих путей : нечасто - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - сыпь, нечасто - крапивница, зуд.

Со стороны печени и желчных протоков: нечасто - желчнокаменная болезнь, холецистит.

Лабораторные исследования: часто - повышение уровня липазы * повышенный уровень амилазы *

* Данные клинических исследований фазы 3b и 4, в которых они измерялись.

Описание отдельных побочных реакций

Во время клинического исследования монотерапии препаратом Виктоза® частота возникновения гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Виктоза®, была ниже, чем у пациентов, получавших активный препарат сравнения (глимепирид). Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, инфекции и инвазии.

гипогликемия

В большинстве случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований, подтверждена гипогликемия была незначительной. При монотерапии лираглутид не было ни одного случая тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает редко и наблюдается в основном при комбинированном лечении лираглутид и сульфонилмочевины (0,02 случая на 100 пациенто-лет). Очень редко (0,001 случая на 100 пациенто-лет) возникали случаи гипогликемии при лечении лираглутид в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (т.е. не с сульфонилмочевины). Риск развития гипогликемии при комбинированном применении лираглутид и базального инсулина незначительный (1,0 случая на 100 пациенто-лет, см. Раздел «Фармакологические свойства»).

В исследовании LEADER® об эпизодах тяжелой гипогликемии сообщалось реже при применении лираглутид по сравнению с плацебо (1,0 против 1,5 случая на 100 пациенто-лет, оцениваемое соотношение частоты 0,69 [0,51 до 0,93]) (см . раздел «Фармакологические»). У пациентов, получавших предварительно смешанные инсулины в начале и по крайней мере в течение следующих 26 недель, частота случаев тяжелой гипогликемии при применении как лираглутид, так и плацебо составила 2,2 случая на 100 пациенто-лет.

Расстройства пищеварительной системы

При комбинированном лечении препаратом Виктоза® и метформином в 20,7% пациентов как минимум 1 раз возникала тошнота, а в 12,6% - диарея. При комбинированном лечении препаратом Виктоза® и сульфонилмочевины тошнота минимум по 1 разу возникала в 9,1% пациентов, а диарея - в 7,9%. Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и были дозозависимый характер. У большинства пациентов, которые в начале лечения испытывали тошноту, при удлинении лечения ее частота и степень тяжести уменьшались.

У пациентов в возрасте от 70 лет при лечении лираглутид могут чаще наблюдаться нарушения со стороны пищеварительной системы.

У пациентов с легкими нарушениями или нарушениями средней тяжести функции почек (клиренс креатинина £ 60 - 90 мл / мин и 30 - 59 мл / мин соответственно) при лечении лираглутид могут чаще возникать нарушения со стороны пищеварительной системы.

Желчнокаменная болезнь и холецистит

Во время длительных контролируемых клинических исследований фазы 3а с лираглутид было зарегистрировано небольшое количество случаев желчнокаменной болезни (0,4%) и холецистита (0,1%). В исследовании LEADER® частота желчнокаменной болезни и холецистита была 1,5% и 1,1% в случае применения лираглутид и 1,1% и 0,7% при применении плацебо соответственно (см. Раздел «Фармакологические»).

Отмена приема препарата

Во время длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) частота случаев отмены лираглутид в связи с побочными реакциями, которые возникали, составляла 7,8%, а отмены препарата сравнения - 3,4%. Чаще всего причиной этого у пациентов, получавших лираглутид, были тошнота (2,8%) и рвота (1,5%).

Реакции в месте инъекции

В ходе длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) реакции в месте введения препарата Виктоза® были зарегистрированы примерно у 2% пациентов. Эти реакции обычно были слабыми.

Панкреатит

В ходе длительных контролируемых клинических исследований фазы 3 при лечении препаратом Виктоза® было зарегистрировано несколько случаев (<0,2%) острого панкреатита. Случаи панкреатита также отмечались в спонтанных сообщениях, поступивших после вывода лекарственного средства на рынок. В исследовании LEADER® частота случаев острого панкреатита, подтвержденных экспертной оценке, составила 0,4% при применении лираглутид и 0,5% в группе плацебо, соответственно (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакологические»).

аллергические реакции

После выведения препарата ВиктозаÒ на рынок сообщалось о возникновении аллергических реакций, в том числе крапивницы, сыпи и зуда. Также сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как гипотензия, сердцебиение, одышка и отек. В течение всего периода длительных клинических исследований при лечении препаратом Виктоза® в редких случаях (0,05%) наблюдался ангионевротический отек.

Сообщение о побочных эффектах на препарат

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочные реакции. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Врачам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочные реакции в местные органы фармаконадзора.

Иn vitro лираглутид продемонстрировал очень низкий потенциал влияния на фармакокинетику других активных субстанций, обмен которых связан с цитохромом Р450, а также связывание с белками плазмы крови.

Лираглутид вызывает незначительную задержку опорожнения желудка, может повлиять на всасывание препаратов, применяемых одновременно внутрь. Исследования по взаимодействию не показали каких-либо клинически значимого замедления всасывания и поэтому коррекция дозы не требуется. У некоторых пациентов, получавших препарат Виктоза®, зарегистрирован менее 1 случай тяжелой диареи. Диарея может нарушать всасывание лекарственных средств, одновременно принимаемых внутрь.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследований лекарственного взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с активной субстанцией, имеет низкую растворимость или узкий терапевтический индекс, как варфарин нельзя исключить. В начале лечения лираглутид у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый контроль МЧС (международного нормализованного соотношения).

Парацетамол

Лираглутид не менял общей экспозиции парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. Максимальная концентрация парацетамола (Cmax) снижалась на 31%, а время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивался до 15 минут. При одновременном применении парацетамола коррекция дозы не требуется.

Аторвастатин
Лираглутид не менял общей экспозиции аторвастатина клинически значимого уровня после однократного его введения в дозе 40 мг. В связи с этим при одновременном применении с Виктозою® коррекция дозы аторвастатина не нужна. При одновременном введении с лираглутид Cmax аторвастатина снижалась на 38%, а tmax увеличивался с 1:00 до 3:00.

Гризеофульвин
Лираглутид не менял общей экспозиции гризеофульвина после однократного его введения в дозе 500 мг. Cmax росла на 37%, тогда как tmax не менялся. Корректировка дозы при применении гризеофульвина и других низькорозчинних соединений с высокой проницаемостью не нужно.

Дигоксин |

После однократного введения 1 мг дигоксина в сочетании с лираглутид отмечено уменьшение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для дигоксина на 16%, Cmax снижалась на 31%. Средний tmax дигоксина увеличивался с 1:00 до 1,5 часа. Исходя из данных результатов, коррекция дозы дигоксина не нужна.

лизиноприл

После однократного введения 20 мг лизиноприла отмечено уменьшение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для лизиноприла на 15%, Cmax снижалась на 27%. Средний tmax лизиноприла увеличивался с 6:00 до 8:00. Исходя из данных результатов, коррекция дозы лизиноприла не нужна.

пероральные контрацептивы

При одновременном применении разовой дозы оральных контрацептивов лираглутид снижал Cmax этинилэстрадиола или левоноргестрела на 12% и 13% соответственно, а tmax увеличивался на 1,5 часа. Это не проявляло клинического эффекта на общую экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела, что дает основание считать, что одновременный прием лираглутид не повлияет на контрацептивный эффект этинилэстрадиола и левоноргестрела.

инсулин

У больных со стабилизированным сахарным диабетом II типа при одновременном введении инсулина детемира (5 ЕД / кг) и лираглютиду (1,8 мг) не наблюдалось признаков фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

30 месяцев.

После первого применения - 1 месяц.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в холодильнике (2˚С - 8˚С) подальше от морозильной камеры. Не замораживать.

После первого применения хранить при температуре ниже 30 ° С или в холодильнике
(2˚С - 8˚С). Не замораживать.

Для предотвращения воздействия света хранить шприц-ручку с закрытым колпачком.

Несовместимость .

Добавление к препарату Виктоза® любых субстанций может вызвать деградацию лираглутид. Без проведения исследований на совместимость этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Предварительно заполненная многодозовых одноразовая шприц-ручка содержит картридж емкостью 3 мл, изготовленный из стекла (тип 1) и закупорен с одной стороны поршнем с бромбутиловои резины, а с другой - ламинированной резиновой прокладкой из бромбутиловои / полиизопреновои резины. Шприц-ручку сделано из полиолефина и Полиацеталы.

Каждая шприц-ручка содержит 3 мл раствора, что позволяет ввести 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг.

Упаковка содержит 1 или 2 предварительно заполненных шприц-ручки.

По рецепту.