Веро-Метотрексат инструкция по применению

ЛЭНС-Фарм, ООО, Российская Федерация

Антинеопластические средства. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Фармакодинаміка. Метотрексат належить до групи антиметаболітів, які відносяться до групи аналогів фолієвої кислоти. Пригнічує перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Порушується синтез тимідилової кислоти та пурину, що, в свою чергу, пригнічує синтез ДНК і розмноження клітин, синтез РНК та білка. Специфічність дії метотрексату виявляється в S-фазі клітинного циклу. Найчутливіші до препарату тканини з інтенсивною проліферацією клітин (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітини плода). Крім того, метотрексату притаманні імуносупресивні властивості.Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення метотрексат швидко розподіляється в межах об’єму, еквівалентного загальному об’єму рідини організму. Період напіввиведення препарату у ранній фазі розподілу становить 0,75 + 0,11 години. Метотрексат виводиться з плазми крові 2-фазним способом. У початковій фазі період його напіввиведення становить 2-4 години, а у кінцевій триває 8-10 годин. При нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані. 50-80% від уведеної дози метотрексату виявляються у незміненому вигляді у сечі протягом перших 12 годин після інфузії препарату. При порушенні функції нирок елімінація метотрексату уповільнюється, при цьому концентрація його в плазмі крові підвищується. Для застосування звичайних доз препарату кліренс креатиніну повинен бути не менше 40 мл/хв. Метотрексат погано проникає у спинномозкову рідину, тому при системній терапії для досягнення цитотоксичних концентрацій препарату у спинномозковій рідині потрібно призначати високі дози протягом тривалого часу. Виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. Приблизно 50% метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно в печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах в цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3-17 годин) і в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів з третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більше.Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується в печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.Метотрексат екскретується переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).Приблизно 5-20% метотрексату і 1-5% 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.У пацієнтів з порушенням функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Не відомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Онкологічні захворювання (зокрема гострий лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома).

Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну >85,5 мкмоль/л).Зловживання алкоголем.Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).Виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.Вагітність і період годування груддю.Вакцинація живими вакцинами в період лікування метотрексатом.

При роботі з метотрексатом слід дотримуватися загальних правил роботи з цитостатиками. Робоче місце має бути закритим одноразовими аркушами абсорбуючого паперу з плівковим покриттям зі зворотного боку. Необхідно користуватися захисними рукавичками і окулярами, щоб запобігти випадковому потраплянню розчинів метотрексату на шкіру або в очі. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води.Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом. Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з метотрексатом, мають знищуватися шляхом спалення. Специфічних рекомендацій щодо температури знищення немає. У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату в каналізацію або викидати їх з іншими відходами.

Застосування Веро-метотрексату у великих дозах може бути дуже небезпечним, тому високодозова терапія повинна проводитися лише досвідченими хіміотерапевтами, які можуть контролювати концентрацію Веро-метотрексату у плазмі крові в стаціонарних умовах під прикриттям кальцію фолінату.Метотрексат слід застосувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів з мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися. При появі симптомів токсичної дії на шлунково-кишковий тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть фатальних токсичних реакцій, пацієнти повинні бути детально проінформовані щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи.Перед початком лікування метотрексатом або при подовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.Під час лікування метотрексатом (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні в звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами необхідно пильно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.3. Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід починати або необхідно призупиняти у разі значних відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у 13-20% пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом. Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або суттєво знизити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами.4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів з порушенням функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літніх хворих). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.5. Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначити дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають діагностики і відміни метотрексату. Поява в період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із задишкою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах.Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими, як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.Рекомендується переривати лікування метотрексатом за один тиждень до хірургічних втручань і продовжувати терапію через один або два тижні після операції.При підвищенні температури тіла (> 38 0С) елімінація метотрексату значно уповільнюється. Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. В таких випадках препарат відміняють. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.До початку лікування метотрексатом необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. В період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами в період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. При терапії високими дозами можливе випадіння осаду метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. Як превентивний захід у таких випадках рекомендується підтримання високого діурезу і підлуговування сечі до рН 6,5-7,0 шляхом перорального приймання або внутрішньовенного введення натрію бікарбонату або ацетазоламіду. У хворих з порушеною функцією печінки період напіввиведення Веро-метотрексату подовжений, тому таким хворим терапію слід проводити з обережністю, із застосуванням знижених доз. Для схем, в яких застосовуються вищі дози, кліренс креатиніну повинен бути не менше 60 мл/хв. Якщо ці значення нижчі за вказані, метотрексат вводити не можна. 

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому його не слід застосовувати в період вагітності.Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Якщо пацієнтка або партнерка чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніла, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику негативного впливу метотрексату на плід.Метотрексат екскретується в материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом слід припинити.

Враховуючи можливість появи таких побічних реакцій, як запаморочення, сплутаність свідомості та сонливість, під час застосування метотрексату рекомендовано утриматись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Препарат застосовують дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.

Дорослим і дітям метотрексат може вводитися внутрішньом’язово, внутрішньовенно (шляхом ін’єкцій або інфузій), внутрішньоартеріально, інтратекально та інтравентрикулярно.Вміст флакона розводять стерильним ізотонічним розчином натрію хлориду. Допускається лише одноразовий відбір препарату з флакона, а невикористаний розчин мають утилізувати.Дози розраховують виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла пацієнтів, за винятком інтратекального та інтравентрикулярного застосування, коли максимальна рекомендована доза становить 15 мг, а максимальна концентрація – 5 мг/мл. Лікування пацієнтів з порушенням функції нирокМетотрексат необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції нирок. Дози коригують залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв., знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв., дозу знижують на 50%, а при кліренсі <20 мл/хв., метотрексат не слід призначати).Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінкиМетотрексат необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.Лікування літніх пацієнтівОскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для літніх пацієнтів.У разі гематологічних порушень і порушень функцій печінки або нирок дози препарату необхідно зменшувати. Високі дози метотрексату (понад 100 мг) зазвичай вводять шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін’єкції. Метотрексат застосовується у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, гормонами, променевою терапією та хірургічними методами. Дози і схеми лікування метотрексатом суттєво розрізняються залежно від виду захворювання. При лікуванні високими дозами метотрексату (понад 150 мг/м2) призначається фолінат кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії препарату. Дози фолінату кальцію визначаються залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12-24 годин вводять до 150 мг фолінату кальцію у вигляді кількох доз (шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а потім ще 12-25 мг внутрішньом’язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (1 капсула) кожні 6 годин протягом 48 годин. Захисна терапія фолінатом кальцію зазвичай починається через 8-24 години від початку вливання метотрексату. При лікуванні нижчими дозами метотрексату (до 100 мг) може бути достатньо приймати по 1 капсулі (15 мг) фолінату кальцію кожні 6 годин протягом 48-72 годин. Нижче наведені деякі приклади схем лікування метотрексатом.Лейкоз:3,3 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 4-6 тижнів у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.2,5 мг/кг маси тіла кожні два тижні. 30 мг/м2 поверхні тіла на тиждень (підтримуюча терапія).1000-12000 мг/м2 поверхні тіла (внутрішньовенно протягом 1-6 годин) кожні 1-3 тижні (інтенсивна терапія високими дозами).20 мг/м2 поверхні тіла один раз на тиждень у поєднанні з іншими цитостатичними засобами. Неходжкінська лімфома:500-2000 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами 1 або 3 тижні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами.7500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно один раз на тиждень. Рак молочної залози:У складі комбінованої хіміотерапії, 40 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно в перший день курсу, або в перший і третій дні курсу, або в перший і восьмий дні курсу, або 3 рази на рік. Хоріокарцинома:15-30 мг щодня протягом 5 днів, повторення курсів з інтервалами 1 тиждень і більше.Пацієнтам старше 70 років і дітям віком до 4 місяців дозу препарату потрібно зменшувати, оскільки в них частіше спостерігається токсична побічна дія.

Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення.Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.У разі випадкового передозування кальцій фолінат вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату, не пізніше ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводять ще декілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль.У разі значного передозування може бути необхідною гідратація організму та підлужування сечі для запобігання випадінню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням діалізаторів з високою проникністю („high-flux”).

Найсерйознішими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту.За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко поширені (≥ 1\10000 - < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).З боку серцевої системиНепоширені: випіт у порожнину перикарда.Рідко поширені: тампонада перикарда.З боку системи крові та лімфатичної системиПоширені: пригнічення функції кісткового мозку (переважно виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі тромбоцитопенія, анемія або їх комбінації).Непоширені: панцитопенія.Поодинокі: тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз.З боку нервової системиПоширені: сонливість, головний біль, втомлюваність.Непоширені: енцефалопатія, при терапії низькими дозами метотрексату – транзиторні незначні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття в зоні черепа, гострий арахноїдит (запаморочення, головний біль, біль у спині, ригідність м’язів потилиці), підгостра мієлопатія (парапарез або параплегія). Поодинокі: порушення зору, біль, міастенія або парестезії в кінцівках, зміни смаку (металевий присмак у роті), епілептичні напади, менінгізм, параліч, хронічна лейкоенцефалопатія (сплутаність свідомості, роздратованість, атаксія, деменція, судоми, кома). З боку органа зоруПоширені: затуманений зір.Непоширені: подразнення очей, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпота (при високих дозах).Рідко поширені: кон’юнктивіт.З боку дихальної системи та органів грудної клітки та середостінняПоширені: хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, задишка, підвищення температури тіла).Непоширені: носові кровотечі, пневмоніт, альвеоліт, плевральний випіт.Рідко поширені: легеневий фіброз, пневмосцитна пневмонія, задишка та бронхіальна астма.Поодинокі: синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).З боку шлунково-кишкового трактуДуже поширені: кишкові розлади, стоматит, нудота, запалення слизових оболонок, анорексія, диспепсія.Поширені: діарея, виразки ротової порожнини.Непоширені: ентерит, блювання.Рідко поширені: виразки шлунково-кишкового тракту.Поодинокі: дія метотрексату на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбції або токсичного мегаколону; можливе блювання кров’ю та кровотечі. З боку нирок та сечовидільної системиНепоширені: запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання.Рідко поширені: ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.З боку шкіри та підшкірних тканинПоширені: екзантема, еритема, свербіж.Непоширені: світлочутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипання на шкірі, кропив’янка.Рідко поширені: посилення пігментації шкіри.Поодинокі: синдром Стівенса-Джонсона і епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження посилюватись. Повідомлялось про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.З боку м’язово-скелетної системи та м’яких тканин Непоширені: артралгія, міалгія, остеопороз.Інфекції та інвазіїДуже поширені: зниження резистентності до інфекцій, фарингіт.Поширені: пропасниця.Рідко поширені: сепсис.Травми та отруєнняПоодинокі: повторна поява симптомів при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)Поодинокі: повідомлялося про розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрексату. Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку лімфом при лікуванні метотрексатом.З боку судинної системи Поширені: васкуліт, кровотечі різної локалізації.Ефекти загального характеру та місцеві реакціїПоширені: озноб, нездужання, некроз.Рідко поширені: погіршення загоювання ран.З боку імунної системиНепоширені: гіпогамаглобулінемія.Поодинокі: анафілактичні реакції, збільшення кількості ревматоїдних вузликів.З боку гепатобіліарної системиДуже поширені значне підвищення рівнів печінкових трансаміназ.Непоширені: цироз печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки.З боку репродуктивної системи та молочних залозНепоширені: виразки та запалення піхви.Поодинокі: втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, розлади менструального циклу, виділення з піхви, сперматогенезу (олігоспермія), тератогенні ефекти, безпліддя, аномалії розвитку плода, викидень.З боку психічної сфериНепоширені: депресія, сплутаність свідомості, зміни настрою.Поодинокі: безсоння.Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатись навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу контролювати стан пацієнта. Також повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням метотрексату, як остеопороз, аномальна (мегалобластна) морфологія еритроцитів, розвиток діабету, інші метаболічні порушення.

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати.Ризик гепатотоксичної дії препарату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати, необхідна особлива обережність. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.Пероральні антибіотики.Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.Антибіотики.Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин в поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і ШКТ.Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати.Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату в низьких дозах і нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів.Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок.При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках - гострої панцитопенії).Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів.При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І, навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти може знижувати ефективність терапії метотрексатом.Інші протиревматичні препарати.При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється. Сульфасалазин.Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (в результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише в поодиноких випадках.Інгібітори протонної помпи.При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу або пантопразолу) може спостерігатись взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалось розвитком міалгії та тремору.Напої, які містять кофеїн і теофілін.Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю).Алкалоїди барвінку можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.Зв’язаний з білками плазми крові метотрексат може заміщуватись саліцилатами, сульфонамідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. Високий рівень у плазмі крові незв’язаного метотрексату призводить до підвищення токсичності.Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату в крові) і 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відмічено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялось про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниження кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат в комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом. 

3 роки.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 500 мг або 1000 мг у флаконі, герметично закупорені гумовими пробками з обкаткою алюмінієвими ковпачками.

Без рецепта.

НесумісністьМетотрексат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, розчином гепарину, преднізолоннатрійфосфатом і прометазину гідрохлоридом можливо утворення осаду або помутніння розчину.Метотрексат не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.Місцезнаходження143033, Росія, Московська обл., Одинцовський район, п. Горки-Х, буд. 30а. Адреса виробництва та прийняття претензій: 601125, Росія, Володимирська обл., Петушинський р-н, пос. Вольгинський, корпус 95,67 тел. (49243)7-17-53.