Трипликсам 10 Мг/2,5 Мг/10 Мг инструкция по применению

ТРИПЛИКСАМ® 5 мг/1,25 мг/5 мг

• действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприла аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприлу), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилат 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

ТРИПЛИКСАМ® 5 мг/1,25 мг/10 мг

• действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприла аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприлу), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилат 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

ТРИПЛИКСАМ® 10 мг/2,5 мг/5 мг

• действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприла аргинина 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприлу), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилат 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

ТРИПЛИКСАМ® 10 мг/2,5 мг/10 мг

• действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприла аргинина 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприлу), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилат 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);
• вспомогательные вещества: таблетка: смесь кальция карбоната и крахмала, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный; пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (E 171).

Трипликсам® 5 мг/1,25 мг/5 мг таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая оболочкой, с тиснением с одной стороны и - с другой.

Трипликсам® 5 мг/1,25 мг/10 мг таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая оболочкой, с тиснением с одной стороны и - с другой.

Трипликсам® 10 мг/2,5 мг/5 мг таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая оболочкой, с тиснением с одной стороны и - с другой.

Трипликсам® 10 мг/2,5 мг/10 мг таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая оболочкой, с тиснением с одной стороны и - с другой.

Фармакодинамика. Трипликсам — препарат, содержащий три активных гипотензивных компонента, механизм действия которых взаимодополняет друг друга для контроля АД у пациентов с АГ. Периндоприла аргинин — ингибитор АПФ, индапамид — сульфаниламидный диуретик, амлодипин — блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), представитель класса дигидропиридинов.

Фармакологическая активность препарата Трипликсам обусловлена свойствами каждого из компонентов отдельно. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид обладает аддитивным, синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия. Периндоприл. Периндоприл представляет собой ингибитор АПФ. АПФ способствует трансформации ангиотензина I в ангиотензин II (вазоконстрикторную субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептидов. Вследствие ингибирования АПФ происходит: ↓ секреции альдостерона, ↑ плазменной активности ренина, тогда как альдостерон не оказывает отрицательного воздействия; ↓ ОПСС благодаря преобладающему воздействию на сосуды мышц и почек, при этом задержка воды и солей или рефлекторная тахикардия не выявлены, даже в случае длительной терапии.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальной и низкой плазменной концентрацией ренина.

Фармакологическое действие периндоприла вызвано активным метаболитом периндоприлатом. Остальные метаболиты периндоприла неактивны.

Периндоприл снижает работу сердца путем вазодилатирующего действия на вены (возможно, из-за изменения метаболизма простагландинов) — снижается преднагрузка на сердце; уменьшение ОПСС обусловливает снижение постнагрузки на сердце.

В исследованиях, проведенных с участием пациентов с сердечной недостаточностью, было установлено, что применение периндоприла приводит к ↓ давления наполнения левого и правого желудочков; ↓ ОПСС; ↑ сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; ↑ регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид. Индапамид — сульфаниламидный диуретик, содержащий индоловое кольцо, фармакологически родственный тиазидным диуретикам. В кортикальном сегменте почек индапамид ингибирует реабсорбцию натрия. Данный эффект повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым увеличивая диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин. Амлодипин — БМКК (антагонист кальция), относящийся к группе дигидропиридинов и блокирующий трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты. Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое АД у пациентов любого возраста с АГ, находящихся как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Антигипертензивное действие препарата дозозависимо. В клинических исследованиях было доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает синергическое антигипертензивное действие, являющееся результатом отдельных эффектов компонентов препарата.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает АД при легкой, среднетяжелой, тяжелой АГ. Снижение систолического и диастолического АД определено как в горизонтальном, так и в вертикальном положении пациента. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается через 4–6 ч после применения однократной дозы и сохраняется >1 сут. Периндоприл обладает высоким уровнем окончательного ингибирования АПФ (≈80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, ответивших на терапию, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает вазодилатирующими свойствами, способствует восстановлению эластичности крупных артерий, коррекции гистоморфометрических изменений в резистентности артерий и уменьшению гипертрофии левого желудочка.

По причине добавления тиазидного диуретика в случае необходимости развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, возникновение которой возможно при назначении монотерапии диуретиком.

Индапамид. Гипотензивный эффект монотерапии индапамидом отмечается на протяжении 24 ч. Данный эффект определяется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Гипотензивный эффект индапамида взаимосвязан с улучшением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В случае превышения рекомендуемой дозы выраженность терапевтического действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как число нежелательных эффектов возрастает. Если терапия недостаточно эффективна, повышение дозы не рекомендуется.

Кроме того, как продемонстрировано в ходе кратко-, средне- и долгосрочных исследований с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП), метаболизм углеводов даже у пациентов с АГ и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин уменьшает выраженность симптомов стенокардии, полностью не выяснен, вместе с тем известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря следующим эффектам:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, следовательно, снижает ОПСС (постнагрузку); поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает энергопотребление миокарда и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует дилатации главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с АГ применение амлодипина 1 р/сут обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в горизонтальном, так и вертикальном положении. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

С назначением амлодипина не связаны отрицательные метаболические проявления или изменения плазменных уровней липидов, поэтому возможно его применение у больных с БА, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность. Периндоприл/индапамид. ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.

В исследовании участвовали 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, 32 и 10% — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), гиполипидемические препараты (35%, в основном статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).

Терапия на протяжении 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привела к достоверному ↓ на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% ДИ (0,828; 0,996), р=0,041).

Преимущества терапии периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% ДИ (0,75; 0,98), р=0,025);
• достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% ДИ (0,68; 0,98), р=0,027);
• достоверным снижением относительного риска всех видов осложнений со стороны почек на 21% (95% ДИ (0,74; 0,86), р<0,001).

В подгруппе пациентов с АГ, принимавших периндоприл/индапамид, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9% (95% ДИ (0,82; 1,0), р=0,052) по сравнению с группой плацебо.

В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечали:

• достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% ДИ (0,73; 0,97), р=0,019);
• достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% ДИ (0,66; 0,97), р=0,023);
• достоверное снижение относительного риска всех видов осложнений со стороны почек на 20% (95% ДИ (0,73; 0,87), р<0,001).

Фармакокинетика. Назначение фиксированной комбинации периндоприла/индапамида/амлодипина не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с применением отдельных компонентов препарата Трипликсам в качестве монотерапии.

Периндоприл. После применения per os периндоприл быстро абсорбируется, Cmax достигается через 1 ч. T½ периндоприла из плазмы крови — 1 ч. Периндоприл — пролекарство. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови — через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает трансформацию периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать per os 1 р/сут утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его плазменной концентрацией.

Объем распределения (Vd) несвязанного периндоприлата ≈0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови — 20%, в основном с АПФ, и является дозозависимым. Периндоприлат экскретируется с мочой, окончательный T½ несвязанной фракции ≈17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Экскреция периндоприлата снижается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует подобрать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК)).

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако образующееся количество периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким пациентам подбор дозы не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после применения per os. Связывание с белками плазмы крови — 79%. T½ — 14–24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции.

В основном индапамид экскретируется с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью параметры фармакокинетики не изменяются.

Амлодипин. При применении per os в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется и достигает Cmax в крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность — 64–80%. Объем распределения ≈21 л/кг. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что ≈97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. T½ амлодипина из плазмы крови ≈35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 р/сут. В основном амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% метаболитов экскретируется с мочой, а 10% — в неизмененном виде.

Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T½. Повышение показателя AUC и T½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T½ и AUC на ≈40–60%.

Терапия АГ у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

• пребывание на гемодиализе;
• нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность;
• нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• нарушение функции почек средней степени (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) (относительно препарата Трипликсам, содержащий комбинацию действующих веществ в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг или 10 мг/2,5мг/10 мг);
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производных дигидропиридина, любого другого ингибитора АПФ или к любым вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, в случае наличия у пациента сахарного диабета или почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с сакубитрилом/вальзартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. раздел «Особенности применения»).

Все следующие предостережения для каждого компонента препарата относятся также фиксированной комбинации Трипликсам.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС вследствие приема комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсохраняющие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприла с калийсохраняющими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, обычно не рекомендуется (см.рРаздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно если есть нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях - резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о любых проявлениях инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и установить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только в зоне лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечения проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ случались редкие случаи возникновения интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинальный ангионевротический отек был установлен во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/вальзартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/вальзартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрила) и ингибиторов АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например рацекадотрилом) для пациентов, принимающих периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса). У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о единичных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которые нуждаются в назначении как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ​​липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ​​ЛПНП с использованием декстрансульфатом, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза ​​временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночной энцефалопатии. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) противопоказана терапия препаратом Трипликсам, содержащий комбинацию периндоприла / индапамида в дозе 10 мг/2,5 мг (то есть Трипликсам 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг 2,5 мг/10 мг). Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без видимых признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение необходимо прекратить; возможно возобновление лечения в меньшей дозе или только одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить регулярный контроль калия и креатинина: через 2 недели от начала лечения и впоследствии каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов): значительная стимуляция ренин-ангиотензин-наблюдалась преимущественно в связи с периндоприлом во время четко выраженного дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками), у пациентов с исходно низким артериальным давлением, в случае стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокировка этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что демонстрирует наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и очень редко появляться в любое время. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушение незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л, у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должно соответствовать возрасту, массе тела и пола. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. Вследствие этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить ранее существующее нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек.

Исследование применения фиксированной комбинации Трипликсам пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозы фиксированной комбинации Трипликсам должен соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с существующим дефицитом натрия (в частности у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг по клинических признаков дефицита воды и электролитов, может возникнуть на фоне интеркуррентного рвота или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Любое лечение диуретиками может привести к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторного метаболического алкалоза; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст более 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсохраняющих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или его соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсохраняющие диуретики или заменителей соли с калием может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может привести к возникновению серьезных, иногда летальных, аритмий. Если одновременный прием периндоприла и любой из вышеупомянутых веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать риска возникновения гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у пациентов с высокой степенью риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты, недостаточно питаются, пациенты, которые принимают много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающееся отеками и асцитом пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью). В случае возникновения гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

В случае снижения уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме. Значительно повышенные уровни кальция могут быть следствием предварительно не диагностированный гиперпаратиреоидизма. Лечение следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ждут операцию, или в случае невозможности такой операции могут быть полезными ингибиторы АПФ.

Если Трипликсам назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз и контролируя уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является длительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует принимать во внимание ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, то можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии есть у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического кризиса не изучались.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (Ш, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности - NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летальному исходу.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатора.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под контролем со сниженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получающие инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызвать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокое значение AUC; рекомендаций по дозированию нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследование применения фиксированной комбинации Трипликсам пациентам с дисфункцией печени не проводились. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации Трипликсам, препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и должен применяться с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и средней степени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и подраздел «Фармакокинетика»).

Вспомогательные вещества.

Уровень натрия.

Трипликсам содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетку, то есть почти «свободный от натрия».

Беременность.

Трипликсам противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано при беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности окончательные, и незначительного повышения риска нельзя исключать. Лекарственный препарат противопоказан беременным или женщинам, планирующим беременность. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные по безопасности при применении в период беременности.

Если во время лечения ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности приводит к фетотоксичности (снижение фунции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ с II триместра беременности, ребенку рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного обнаружения и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индапамид. Данные по применению индапамида при беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидных диуретиков на III триместре беременности вероятно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена.

В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивную функцию обнаружен при введении высоких доз.

Кормление грудью.

Трипликсам противопоказан во время кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или отмены препарата в период кормления грудью, учитывая важность терапии для матери.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индапамид. Имеющейся информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью ассоциировалось с уменьшением и угнетением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, которую получает ребенок, оценивалась как межквартильный размах 3-7% с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность самок и самцов животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось о оборотных биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние препарата на фертильность самцов.

Исследования о влиянии препарата Трипликсам на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может проявлять незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможно нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Данные по безопасности и эффективности применения препарата Трипликсам детям отсутствуют, поэтому его применяют этой возрастной группе.

Для перорального применения.

1 таблетка Трипликсама в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации Трипликсама можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина - 30-60 мл/мин) назначение препарата Трипликсама в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. раздел «Фармакокинетика»). Назначение препарата Трипликсам пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечения Трипликсамом противопоказано. Трипликсам следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Данные о передозировке препарата Трипликсам отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид частой нежелательной реакцией в случае передозировки является артериальная гипотензия, иногда сопровождающаяся тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

В случае возникновения значительной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический р-р в/в или используют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. Фармакокинетика).

Данные относительно сознательной передозировки амлодипина ограничены.

Согласно имеющимся данным можно предположить, что прием очень высоких доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого контроля функции сердечно-сосудистой системы и дыхания, поднятия конечностей, а также мониторинга ОЦК и диуреза.

Назначение сосудосуживающего средства может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний. В/в введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка целесообразно. Исследование с участием здоровых добровольцев продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин обладает высоким уровнем связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Наиболее частыми побочными реакциями, отмечаемыми при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, звон в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, нарушения со стороны ЖКТ (боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота), зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, судороги мышц, астения, отек лодыжек, отек и усталость.

Во время терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином определялись приведенные ниже побочные реакции, распределенные по частоте в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности MedDRA следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл — очень редко; амлодипин — нечасто.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; эозинофилия: периндоприл — нечасто*.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности: амлодипин — очень редко, индапамид — нечасто.

Нарушения метаболизма и обмена веществ. Гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата: периндоприл — нечасто*; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко; гипогликемия: периндоприл — нечасто*; снижение уровня калия с гипокалиемией, в частности серьезной, у пациентов высокого риска: индапамид — частота неизвестна; гипонатриемия: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна.

Со стороны психики. Спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко; бессонница: амлодипин — нечасто; изменения настроения (включая тревогу): амлодипин — нечасто, периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто; нарушения сна: периндоприл — нечасто.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезия: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко; спутанность сознания: периндоприл — очень редко; гипертензия: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; гипестезия: амлодипин — нечасто; нарушение восприятия вкуса (дисгевзия): периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин — частота неизвестна; инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска: периндоприл — очень редко.

Со стороны органа зрения. Нарушения зрения: периндоприл — часто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; двоение: амлодипин — нечасто; миопия: индапамид — частота неизвестна; размытое зрение: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органа слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто.

Со стороны сердца. Стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска: периндоприл и амлодипин — очень редко; пальпитация: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт (torsade de pointes), которая может быть летальной: индапамид — частота неизвестна; тахикардия: периндоприл — нечасто*.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин — часто; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; васкулит: периндоприл — нечасто*, амлодипин — очень редко.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — очень редко; одышка: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боль в абдоминальной области: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; диарея: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; диспепсия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; изменение ритма дефекации: амлодипин — нечасто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушение функции печени: индапамид — очень редко; при наличии печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Отек Квинке: амлодипин — очень редко; зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; сыпь: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезная сыпь: индапамид — часто; крапивница: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко; фотосенсибилизация: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; возможно усиление проявления имеющейся системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна; пемфигоид: периндоприл — нечасто*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Судороги в мышцах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; миалгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль в спине: амлодипин — нечасто.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание: амлодипин — нечасто; ОПН: периндоприл — очень редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отеки: амлодипин — часто; боль в грудной клетке: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогание: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто*; гипертермия: периндоприл — нечасто*.

Исследования. Увеличение/уменьшение массы тела: амлодипин — нечасто; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл — редко, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто*; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; удлинение интервала Q–T на ЭКГ: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня глюкозы крови: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид — частота неизвестна.

Повреждения, отравления и осложнения приема. Падения: периндоприл — нечасто*.

*Частота рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, определенных на основе спонтанных сообщений.

При применении других ингибиторов АПФ сообщалось о случаях возникновения синдрома нарушения секреции АДГ (СПАДГ). Поэтому можно расценивать СПАДГ как вероятное осложнение, связанное с применением ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, с частотой возникновения очень редко.

Сообщение о подозреваемых побочных реакций. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему сообщений о любых случаях возникновения подозреваемых побочных реакций.

Данные клинических исследований демонстрируют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, БРА или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать возникновение гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных выше лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Алискирен У пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан: одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/вальзартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендуется.

Периндоприл/индапамид. Сообщалось об обратимом повышении плазменной концентрации лития и повышении его токсичности при одновременном применении лития и ингбиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Вместе с тем, если доказана необходимость такой комбинации, следует осуществлять тщательный контроль плазменной концентрации лития (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Периндоприл.

Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности повышается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По данным литературы известно, что у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и БРА сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с БРА) возможна только в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Эстрамустин: ↑ риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие препараты (например триамтерен, амилорид и др.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (возможно с летальным исходом), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль плазменного уровня калия. Применение спиронолактона при сердечной недостаточности — см. Одновременное применение, требующее особого внимания.

Бисептол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол, возможно увеличение риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Дантролен (инфузия): в экспериментальных исследованиях отмечали фибрилляцию желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после в/в введения верапамила и дантролена. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, необходимо избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с диагностированной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующие особого внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходим контроль АД и функции почек, при необходимости проводят коррекцию дозы.

Периндоприл/индапамид. НПВП, в том числе высокие дозы салицилатов. Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с НПВП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП повышает риск ухудшения функции почек, включая ОПН, и повышает уровень калия в крови, особенно у пациентов с уже диагностированным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. У последних необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после старта комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл. В эпидемиологических исследованиях было выдвинуто предположение, что одновременное применение иАПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемизирующие средства) способно вызвать усиление сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно с нарушением водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение АД после старта терапии ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению ОЦК, потреблению соли перед стартом терапии периндоприлом, которую необходимо начинать с низких доз с постепенным повышением. При АГ, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его следует отменить перед стартом терапии ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне применения диуретика прием ингибитора АПФ необходимо начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае следует контролировать функцию почек (уровень креатинина) в первые недели терапии ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При несоблюдении рекомендаций относительно одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5–50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса <40%, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в дальнейшем.

Рацекадотрил. Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое назначают для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Индапамид. Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, способными вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes), такими как:

• антиаритмические препараты класса IA (квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум);
• некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);
• другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и, в случае необходимости, проводить его коррекцию, контролировать интервал Q–T.

Амфотерицин B в/в, ГКС и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулируют перистальтику) повышают риск снижения уровня калия в плазме крови (аддитивный эффект). Необходимы контроль содержания калия в плазме крови и при необходимости его коррекция, в частности при одновременном применении с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

При возникновении гипокалиемии усиливаются токсические эффекты сердечных гликозидов. Поэтому следует осуществлять мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль, а также, в случае необходимости, пересмотреть терапию.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может повышать риск возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амлодипин. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP 3A4, таких как рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), может вызвать снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует с осторожностью.

Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у лиц пожилого возраста. В таких случаях необходимы клинический мониторинг и коррекция дозы.

Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение.

Одновременное применение, требующее внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин. Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики увеличивают выраженность антигипертензивного действия и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение АД.

ГКС, тетракозактид. Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей ГКС).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению АД.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные ГКС или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ повышает риск развития лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): предварительная терапия высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что повышает риск гипотензии на старте терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин): у пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека из-за снижения глиптином активности дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) изредка может вызвать реакции, аналогичные возникающим при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид. Метформин может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если плазменный уровень креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития ОПН возрастает, особенно при применении высоких доз йодоконтрастных средств. До приема последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением экскреции кальция с мочой.

Циклоспорин: существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Амлодипин. В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторов CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин: исследование взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77%-му увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

3 года.

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере.

Не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере для таблеток; по 1 или по 3 контейнера для таблеток в коробке из картона.

Заявитель.

ЛЕ Лаборатуар СЕРВЬЕ, Франция/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Cедекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для получения любой информации относительно лекарственного средства просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс (044) 490 3440.