Трастумаб лиофилизат инструкция по применению

действующее вещество : trastuzumab;

1 флакон с лиофилизатом содержит трастузумаба 150 мг.

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α, α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Украина, 04073, г.. Киев, проспект Степана Бандеры, дом 13.

Фармакологические

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа антитело, которое относится к классу IgG1, полученные из клеток яичников китайского хомяка. Содержат мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Прото-онкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 25-30% всех случаев первичного рака молочной железы, и значительная вариабельность наблюдается при распространенном раке желудка. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток этих опухолей, в свою очередь вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследование с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессией HER2.

В исследованиях на животных и опытах в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. In vitro и антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба воспроизводимая в интервале одобренных доз, а уровень препарата в плазме крови предсказуемы, особенно при длительном применении. Расчетная средняя площадь под фармакокинетической кривой (AUC) составляет 1677 мг · сутки / л при еженедельном введении и 1793 мг · сутки / л при введении каждые 3 недели. Расчетная медиана максимальных концентраций равна 104 мг / л и 189 мг / л, а минимальный уровень - 64,9 мг / л и 47,3 мг / л соответственно.

Равновесное состояние достигается у больных раком молочной железы примерно через 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).

У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения расчетная медиана ривноважноважнои AUC составляет 1213 мг · сутки / л, Cmax 128 мг / л, а Cmin 27,6 мг / л.

Распределение. У больных раком молочной железы объем центрального (Vc) и периферического (Vp) распределения составлял 3,02 л и 2,68 л соответственно.

У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения объем центрального распределения обычно составлял 3,91 л.

Вывод. Трастузумаб разлагается в печени и других тканях, таких как кожа и мышцы. Период полувыведения трастузумаба у больных раком молочной железы составляет 28-38 дней. Период полувыведения у больных раком желудка - 26 дней.

Освободившиеся антигены в кровотоке

Рак молочной железы . Измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (вивильненого антигена) наблюдаются в сыворотке крови 64% пациенток с раком молочной железы и гиперексперсиею HER2 (до 1880 нг / мл, медианное значение 11 нг / мл). У пациенток с более высоким начальным уровнем циркулирующих антигенов минимальная концентрация трастузумаба с большей вероятностью будет меньше. При еженедельном введении препарата у большинства пациенток с повышенным уровнем антигенов, высвобождаются из клетки, целевые концентрации трастузумаба в сыворотке крови достигались на 6 неделе. Не было замечено значительной зависимости между начальным уровнем антигенов, высвобождаются из клетки, и клиническим ответом. Данные относительно уровней циркулирующих антигенов у больных раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Детальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или печени.

Такие факторы, как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови, не влияли на фармакологический распределение трастузумаба.

Рак молочной железы

Метастатическим раком молочной железы

Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в качестве монотерапии у пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать не менее антрациклин и таксаны, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным) а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, в которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;
• в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и каким назначения антрациклинов не показано;
• в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания
• в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивном рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• после проведения хирургического вмешательства завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. раздел «Фармакологические»);
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;
• в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Трастумаб для адъювантной терапии местно (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей> 2 см в диаметре (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификации гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Распространенный рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Трастумаб в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат следует применять только у пациентов с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ анализа.

Установленная повышенная чувствительность к трастузумаба, белков клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата.

Одновременное применение антрациклинов.

Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, наджелудочковая тахиаритмия, пониженное насыщение кислородом и дыхательная недостаточность редко отмечались у пациентов в период применения трастузумаба. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный начало.

За этими симптомами нужно тщательно наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о них. В случае появления таких реакций инфузию препарата Трастумаб следует прекратить и наблюдать за пациентом, пока симптомы не пройдут. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов (см. Раздел «Побочные реакции»). В редких случаях эти реакции ассоциировались с потенциально летальным клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышенный у пациентов с одышкой в ​​покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому им не следует применять трастузумаб (см. Раздел «Противопоказания»).

кардиотоксичность

Трастузумаб может проявлять кардиотоксическое влияние. Это следует учитывать при проведении тщательной оценки пользы и риска до начала лечения трастузумабом. При выборе адъювантной терапии следует учитывать различные профили безопасности схем лечения с учетом потребностей пациента. Больные, которым планируется назначение препарата Трастумаб, должны пройти тщательный мониторинг кардиотоксичности, поскольку сердечная недостаточность средней или тяжелой степени на фоне применения трастузумаба может приводить к смерти (см. Раздел «Побочные реакции»).

Риск кардиотоксичности наибольший при применении трастузумаба в комбинации с антрациклинами. Поэтому комбинацию трастузумаба и антрациклинов применять не следует (см. Раздел «Противопоказания»).

Однако сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) также отмечалась у пациентов, получавших трастузумаб в режиме монотерапии, особенно после применения антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина). Частота симптоматических и бессимптомных побочных реакций со стороны сердца дополнительно возрастает при применении трастузумаба в комбинации с химиотерапией после терапии, включавшей антрациклины. В ходе анализа совокупных данных двух дополнительных исследований NCCTG N9831 и NSAPB B-31 побочные эффекты 3-5 степени со стороны сердца наблюдались в 3,8% пациентов, получавших лечение трастузумабом в комбинации с паклитакселом (АЦ → П + Г). При последовательном применении препаратов (АЦ → П → Г) частота таких реакций составляла 2%, а у пациентов, получавших только паклитаксел, - 1,3%. В исследовании BCIRG 006, в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечалось в 2,37% пациентов, которым вводили трастузумаб сопутствующее с таксаны после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксана и карбоплатина и таксана и трастузумаба). Итак, профиль кардиологической безопасности схемы ДКарбГ подобный профиля безопасности схемы с последовательным применением трастузумаба. 37% пациентов, которым вводили трастузумаб сопутствующее с таксаны после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксана и карбоплатина и таксана и трастузумаба). Итак, профиль кардиологической безопасности схемы ДКарбГ подобный профиля безопасности схемы с последовательным применением трастузумаба. 37% пациентов, которым вводили трастузумаб сопутствующее с таксаны после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксана и карбоплатина и таксана и трастузумаба). Итак, профиль кардиологической безопасности схемы ДКарбГ подобный профиля безопасности схемы с последовательным применением трастузумаба.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцев приема препарата, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии трастузумабом и / или начала применения кардиологического препарата.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет примерно 4-5 недель, трастузумаб может оставаться в кровообращения до 20-25 недель после прекращения лечения. Больным, которые принимают антрациклины после завершения терапии трастузумабом, может грозить более высокий риск кардиотоксичности. Врачам следует по возможности избегать применения антрациклинов в течение 25 недель после прекращения терапии трастузумабом. Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать сердечную функцию пациентов.

Пациентки с ранними стадиями рака молочной железы и нижеследующими нарушениями были исключены из исследования HERA. Поэтому данных о соотношении пользы и риска для таких больных нет и применение трастузумаба таким пациентам не рекомендуется.

• документально зафиксирована хроническая сердечная недостаточность в анамнезе
• неконтролируемые аритмии высокого риска;
• стенокардия, требует медикаментозного лечения;
• клинически значимые заболевания клапанов сердца;
• наличие на ЭКГ признаков трансмурального инфаркта;
• плохо контролируемая артериальная гипертензия.

Все пациенты, которым планируется назначение трастузумаба, особенно те, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид (АЦ), должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ и эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Это также касается пациентов с симптоматическими болезнями сердца, в анамнезе артериальной гипертензии или документально зафиксированной коронарной болезни сердца и пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, фракции выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка) в которых составляет 55% или меньше. Прежде чем начинать лечение трастузумабом, необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

В ходе лечения трастузумабом необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Мониторинг функции сердца может помочь в раннем выявлении сердечной дисфункции у пациента.

При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии трастузумабом при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

При лечении ранних стадий рака молочной железы, если фракции выброса левого желудочка снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения и составляет менее 50%, терапию трастузумабом следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракции выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, применение трастузумаба следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии трастузумабом необходимо назначить стандартную терапию. В случае клинически значимой сердечной недостаточности следует прекратить применение трастузумаба, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.

Безопасность обновления или продления лечения для пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективное не изучали. Однако состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, обычно включала мочегонные средства, сердечные гликозиды и / или ингибиторы АПФ (АПФ). Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение трастузумабом эффективно, продолжали ежедневную терапию трастузумабом без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.

Со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения трастузумаба в постмаркетинговый период (см. Раздел «Побочные реакции»); иногда эти явления имели летальный исход. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный начало. У больных, страдающих одышку в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями грозит повышенный риск легочных реакций; поэтому их следует лечить трастузумабом (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности . Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение трастузумаба во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают потенциальный риск для плода.

В послерегистрационный период были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и / или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнион. Некоторые случаи ассоциировались с летальным гипоплазией легких плода, если женщина получала трастузумаб в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения трастузумабом и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения этим препаратом. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная женщина получает лечение трастузумабом, рекомендуется тщательное наблюдение врачей различных специальностей.

Неизвестно, может ли трастузумаб повлиять на репродуктивность при применении беременным.

Были проведены исследования влияния на репродуктивность у животных при применении трастузумаба в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг / кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарно передача трастузумаба в течение раннего (20-50 дни гестации) и позднего (120-150 дней гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Исследования на животных при применении трастузумаба в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг / кг массы тела), продемонстрировали, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных мартышек не ассоциировалась с любым негативным влиянием на их рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Однако поскольку ИgG человека секретируются в грудное молоко, а возможное вредное воздействие на ребенка неизвестна, при лечении трастузумабом следует избегать кормления грудью.

Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, влияет трастузумаб на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, хотя его фармакологическая активность и побочные реакции, зарегистрированные в настоящее время, указывают на то, что это маловероятно.

Пациентам, которые подверглись инфузионных реакций, следует посоветовать не садиться за руль либо не работать с другими механизмами, пока симптомы окончательно не пройдут.

Безопасность и эффективность действия трастузумаба для детей не изучались.

Терапию Трастумаб следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Трастумаб является обязательным (см. Раздел «Показания»).

Препарат Трастумаб следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Далее приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендуемые при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатическим раком молочной железы - однонедельная схема

монотерапия

Погрузочная доза 4 мг / кг массы тела в виде 90-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить.

Поддерживающие дозы: 2 мг / кг массы тела в неделю. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом относительно появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В случае комбинированной терапии препарат Трастумаб вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят следующий день после первой инфузии препарата Трастумаб. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Трастумаб, если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по применению этих препаратов.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы

В случае комбинированной терапии препарат Трастумаб вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании трастузумаб и анастрозол применяли в один день. Ограничений по относительному времени введения при одновременном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции о его медицинское применение. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить как минимум за день до начала комбинированной терапии.

Метастатическим раком молочной железы - применение один раз в 3 недели

В качестве альтернативы еженедельном применению при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Трастумаб с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется введение препарата один раз в 3 недели.

Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг / кг массы тела дальше поддерживающая доза : 6 мг / кг каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеследующих схемах препарат Трастумаб применяют к возникновению рецидива болезни или в течение 52 недель. Отсутствует опыт применения трастузумаба по одобренным схемам в течение иного срока.

еженедельное введение

При еженедельном применении начальная доза составляет 4 мг / кг массы тела в дальнейшем вводят по 2 мг / кг массы тела в неделю.

Применение один раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела.

Поддерживающая доза : 6 мг / кг массы тела первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если Трастумаб после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг / кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Распространенный рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения - применение один раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг / кг массы тела.

Поддерживающая доза : 6 мг / кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

продолжительность лечения

В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, пациенты с распространенным раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения получали лечение трастузумабом к прогрессированию заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или к рецидиву заболевания. Отсутствует опыт лечения с одобренными схемами лечения в течение иного срока.

пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или меньше, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования 2 мг / кг массы тела 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 6 мг / кг 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы трастузумаба (2 мг / кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг / кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата составляла более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной капельной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг / кг 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 8 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы трастузумаба (2 мг / кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг / кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

снижение дозы

В ходе клинических исследований дозу трастузумаба не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение трастузумабом при внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении.

При этом нужно соблюдать особые указания по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности трастузумаба в зависимости от возраста (см. Раздел «Фармакокинетика в особых группах пациентов»). В ходе клинических исследований дозу трастузумаба больным пожилого возраста не снижали.

Дети : безопасность и эффективность трастузумаба для детей не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Содержимое флакона с 150 мг Трастумаб восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг / мл и рН примерно 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Трастумаб, нужно избегать встряхивания и чрезмерного спиноутворення при восстановлении (разведении) препарата Трастумаб и приготовлении разбавленного раствора для инфузий. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с препаратом Трастумаб, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. НЕ встряхивать!

При восстановлении (разведении) препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не содержит видимых частиц.

Концентрат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре 2-8 ° С (не замораживать) после восстановления (разведения) с помощью стерильной воды для инъекций. С микробиологической точки зрения раствор концентрата должен быть дальше разведенный немедленно, если разведение концентрата происходило в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Неиспользованный восстановленный (разведенный) раствор, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях следует уничтожить.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата

Объем восстановленного (разведенного) раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг / кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг / кг, определяется по формуле:

масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг / кг нагрузочная или 2 мг / кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

21 (мг / мл) (это концентрация приготовленного раствора)

Объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг / кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг / кг, определяется по формуле:

масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг / кг нагрузочная или 6 мг / кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

21 (мг / мл) (это концентрация приготовленного раствора)

С флакона с восстановленным (разведенным) раствором следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия. 5% раствор глюкозы использовать нельзя (см. Раздел «Несовместимость»). Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, следует предварительно осмотреть по механических примесей и изменения окраски.

Инфузионный раствор нужно вводить сразу же после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° C в течение 24 часов.

Готовые (разбавленные) инфузионные растворы препарата Трастумаб в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах с 0,9% раствором хлорида натрия физически химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30 ° С. С микробиологической точки зрения инфузионный раствор нужно использовать немедленно. Если раствор для инфузий приготовленный в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ° С.

Неиспользованный восстановленный (разведенный) раствор и раствор для инфузий, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях, следует уничтожить.

Случаи передозировки неизвестны. Однократные дозы более 10 мг / кг массы тела не изучались.

На более серьезные и / или наиболее частые побочные реакции в период лечения трастузумабом - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения) и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA - это побочная реакция часто возникает на фоне применения трастузумаба и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

По оценкам, у 40% пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении трастузумаба. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций легкой или средней степени (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль (см. Раздел «Особенности применения»).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. Раздел «Особенности применения»).

Фебрильная нейтропения наблюдается очень часто. К частым побочным реакциям относятся анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения трастузумабом возникают редко, но иногда приводят к летальному исходу. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, нарушение дыхания, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты эффектов побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии : очень часто - назофарингит (> 10%); распространенные - цистит, опоясывающий лишай, инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (> 10%), тромбоцитопения (> 10%); распространены -нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия.

Со стороны иммунной системы : часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания : очень часто - увеличение массы тела (> 10%), потеря массы тела (> 10%), снижение аппетита (> 10%); часто - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень часто - бессонница (> 10%); часто - тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластических мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы : очень часто - тремор (> 10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (> 10%), гипостезия (> 10%); - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, сонливость частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органов зрения : очень часто - усиленное слезоотделение (> 10%), конъюнктивит (> 10%); часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - трепетание предсердий (> 10%), нерегулярное сердцебиение (> 10%); часто - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, снижение фракции выброса, сердцебиение; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Очень часто - лимфедема (> 10%); распространенные - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - свистящее дыхание (> 10%), одышка (14%), кашель (> 10%), ринорея (> 10%), носовое кровотечение (> 10%), ротоглоточный боль (> 10%); распространенные - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) - интерстициальная болезнь легких в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна - Стокса.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (> 10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (> 10%), стоматит (> 10%), запор (> 10%); часто - сухость во рту, геморрой, панкреатит частота неизвестна - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, чувствительность печени при пальпации; частота неизвестна - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные нарушения, желтуха.

Со стороны кожи и ее производных: очень часто - эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (> 10%), алопеция (> 10%); часто - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, поражение ногтей, зуд частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, крапивница, онихорексис, синдром Стивенса - Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень часто - артралгия (27%), ригидность мышц (> 10%), миалгия (27%); распространенные - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто - мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40% ), боль (12%), лихорадка (12%), периферический отек (> 10%), воспаление слизистых оболочек (> 10%); часто - недомогание.

Травмы, отравления, процедурные осложнения : частота неизвестна - токсическое воздействие на ногти.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства : частота неизвестна - гипоплазия легких, гипоплазия почек, олигогидрамнион.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий трастузумаба с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с трастузумабом, не наблюдалось.

Взаимодействие между трастузумабом и паклитакселом рассматривалась в исследовании BO15935; взаимодействия между этими двумя препаратами выявлено не было. В исследовании M77004 с участием женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы изучалась фармакокинетика трастузумаба и доксорубицина с паклитакселом с последующим еженедельным введением паклитаксела. Взаимодействия между трастузумабом, доксорубицином и паклитакселом (или их основными метаболитами) обнаружено не было. Не было замечено взаимодействия между трастузумабом и доцетакселом в несравнительном исследовании JP16003 у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. В исследовании JP19959, что представляло собой пиддослидження BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка, изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого небольшого пиддослидження свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов) не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом. Фармакокинетика трастузумаба в исследовании не рассматривалась. Фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом. Фармакокинетика трастузумаба в исследовании не рассматривалась. Фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом. Фармакокинетика трастузумаба в исследовании не рассматривалась.

4 года (с даты изготовления препарата в форме in bulk).

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Трастузумаб не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегацию белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными средствами.

Раствор трастузумаба совместим с поливинилхлоридной, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

По 150 мг концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе из бесцветного стекла типа I объемом 15 мл, укупоренных резиновой пробкой из бутилкаучука и ламинированной фторкаучуков пленкой, обжатом алюминиевым колпачком с отрывным пластмассовым диском.

По 150 мг во флаконе №1 в картонной коробке.

По рецепту.