Тасигна инструкция по применению

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Фармакодинаміка.Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією. На моделі ХМЛ у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.Тасигна впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ) Bcr-Abl PDGFR KIT 20 69 210 Фармакокінетика.Абсорбція. Після застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні разом з їжею Сmax і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні препарату Тасигна через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка. Розподіл. Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %. Біотрансформація. Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.Виведення. Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилось протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Вихідний препарат становив 69 % дози. Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив 17 год. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.Лінійність/нелінійність. Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічалось.Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.Дослідження біодоступності/біоеквівалентностіДоведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.Доклінічні дані з безпеки. Нілотиніб вивчали в ході досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, репродуктивної токсичності, фототоксичності і канцерогенності (миші, пацюки).Нілотиніб не впливав на центральну нервову систему або функцію дихання. In vitro дослідження кардіологічної безпеки показали подовження інтервалу QT та збільшення тривалості потенціалу дії на моделі ізольованого серця кроля під впливом нілотинібу. Не спостерігалося впливу на показники ЕКГ у собак або мавп при введенні препарату протягом 39 тижнів або в ході спеціальних телеметричних досліджень на собаках.Дослідження токсичності повторної дози на собаках тривалістю до 4 тижнів і на яванських макаках тривалістю до 9 місяців виявили, що печінка є основним цільовим органом для токсичності нілотинібу. Зміни включали підвищення активності АЛТ і лужної фосфатази, а також патогістологічні зміни (головним чином гіперплазію/гіпертрофію синусоїдальних клітин або куперівських клітин, гіперплазію жовчної протоки і парапортальний фіброз). У більшості випадків зміни біохімічних показників були оборотними протягом чотиритижневого періоду відновлення, а оборотність патогістологічних змін виявилася лише частковою. Експозиція при найнижчих рівнях дозування, при яких спостерігався вплив на печінку, була нижчою, ніж експозиція у людини при дозі 800 мг/добу. У мишей і щурів, яким вводили препарат протягом 26 тижнів, відмічені тільки незначні зміни в печінці. У щурів, собак і мавп у більшості випадків спостерігалося оборотне підвищення рівня холестерину.Дослідження генотоксичності з використанням бактеріальних систем in vitro і систем in vitro та in vivo систем ссавців, із застосуванням і без застосування метаболічної активації, не виявили доказів мутагенного потенціалу нілотинібу.Під час 2-річного дослідження канцерогенності у щурів основним органом-мішенню непухлинних уражень була матка (розширення, судинна ектазія, гіперплазія ендотеліальних клітин, запалення та/або епітеліальна гіперплазія). Ознак канцерогенності при введенні нілотинібу у дозах 5, 15 та 40 мг/кг/д не було. Вплив (за AUC) найвищої дози представляв собою 2-3-кратний вплив на людину у стані спокою (800 мг/д нілотинібу).Під час 26-тижневого дослідження канцерогенності у мишей Tg.rasH2, де нілотиніб вводили в дозах 30, 100 та 300 мг/кг/д, папіломи шкіри/карциноми були виявлені при дозі 300 мг/кг, що представляє собою 30-40-кратний вплив на людину (на основі AUC) у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по 400 мг двічі на добу). Рівень, що не викликає видимих негативних ефектів (щодо пухлинних уражень шкіри), становив 100 мг/кг/д, що представляє собою приблизно від 10-20-кратний вплив на людину у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по 400 мг двічі на добу). Основними органами-мішенями непухлинних уражень були шкіра (епідермальна гіперплазія), зуби у процесі росту (дегенерація/атрофія емалевого органа верхніх різців і запалення ясен/одонтогенного епітелію різців) і тимус (збільшення частоти та/або тяжкості зниження рівня лімфоцитів).Нілотиніб не був тератогенним, але проявляв ембріо- і фетотоксичність при дозах, що також є токсичними для матері. Підвищена частота випадків втрати зародка у післяімплантаційний період спостерігалась під час досліджень фертильності при введенні препарату самцям і самкам, а також у ході дослідження ембріотоксичності при введенні препарату самкам. У ході досліджень ембріотоксичності спостерігалися ембріолетальність і вплив на плід (переважно зниження маси плода, зміни внутрішніх органів і скелета) у щурів і підвищена резорбція плода і відхилення з боку скелета у кролів. У дослідженнях до- та післяпологового розвитку у щурів при введенні матерям нілотиніб викликав зниження маси тіла у потомства з відповідними змінами фізичних параметрів розвитку, а також зниження індексів спаровування і фертильності у потомстві. Експозиція нілотинібу у самок при рівнях, що не викликають побічних реакцій, була переважно нижчою або дорівнювала експозиції у людини при застосуванні дози 800 мг/добу.У ході дослідження нілотиніб вводили за допомогою перорального зонда статевонезрілим щурам починаючи з першого тижня після народження і до дозрівання (70 днів після народження) в дозах 2, 6 і 20 мг/кг/добу. Крім стандартних параметрів дослідження, оцінювали основні етапи розвитку, впливу на ЦНС, спаровування і фертильності. Виходячи зі зниження маси тіла у обох статей та уповільнений розвиток крайньої плоті у самців (що може бути пов'язано зі зменшенням ваги), вважається, що у щурів рівень дози, при якому не спостерігалося побічних ефектів, становив 6 мг/кг/добу. Загалом профіль токсичності у статевонезрілих щурів був співставним з профілем, що спостерігався у дорослих щурів. Впливу на кількість/рухливість сперматозоїдів або фертильність у самців і самок щурів, що отримували максимальні протестовані дози, які приблизно в 5 разів перевищують рекомендовану дозу для людини, не відзначено.Доведено, що нілотиніб поглинає світло в діапазонах UV-B і UV-A, а також розподіляється в шкірі, проявляючи фототоксичний потенціал in vitro. При цьому подібних ефектів in vivo не спостерігалося. Таким чином, є підстави вважати, що ризик фотосенсибілізації у пацієнтів, які застосовують нілотиніб, є дуже низьким.

Таблетки 150 мгЛікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.Таблетки 200 мгЛікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою, у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

Для дозування 150мгМієлосупресіяЛікування із застосуванням Тасигни часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування препарату Тасигна або зниженням дози.Подовження інтервалу QTОтримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.У ході дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ-ХФ зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. При рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу у жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек, а також явищ двонаправленої шлуночкової тахікардії.У дослідженні за участю здорових добровольців з експозицією, порівнянною з експозицією у пацієнтів, усереднене за часом середнє значення зміни Q-TcF від початкового рівня, за винятком плацебо, становило 7 мс (ДІ ± 4 мс). У жодного з учасників тривалість Q-TcF не перевищувала 450 мс. Крім того, під час дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не виявлено епізодів двобічної шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).Можливе значне подовження інтервалу Q-T у випадках, коли препарат Тасигна застосовують неправильно: одночасно з сильними інгібіторами CYP 3A4 та/або з лікарськими препаратами, які подовжують інтервал Q-T, та/або з їжею. Наявність гіпокаліємії та гіпомагніємії може додатково посилювати цей ефект. Подовження інтервалу Q-T може призводити до летального наслідку.Для дозування 200мгМієлосупресіяЛікування із застосуванням Тасигни часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування препарату Тасигна або зниженням дози.Подовження інтервалу QTОтримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.У ході дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ-ХФ зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. При рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу у жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек, а також явищ двонаправленої шлуночкової тахікардії.У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1% пацієнтів). В клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.У ході дослідження за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих, середнє за часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли препарат Тасигна застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4 та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT. Таким чином, слід уникати застосування препарату разом з їжею і одночасного застосування із сильними інгібіторами CYP3A4 і/або лікарськими засобами з відомою здатністю пролонгувати QT. Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.Для дозування 150мг та 200мгТасигну слід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:пацієнтам з синдромом пролонгації QT;пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування препаратом Тасигна і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до призначення препарату Тасигна і періодичного контролю протягом лікування.Раптова смертьУ ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1%) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували Тасигну і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій Ph+ ХМЛ-ХФ.Затримка рідиниТяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт спостерігались нечасто (від 0,1 до 1%) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення ваги тіла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом, необхідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію. Серцево-судинні явищаСерцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів з вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались в пост-маркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4% и 1,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % и 6,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1% та 2,2% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день, відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час терапії препаратом Тасигна у відповідності із стандартами лікування. Реактивація гепатиту BРеактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази.У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або летальних наслідків. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою препарату Тасигна, слід ретельно перевіряти на предмет наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії.Лабораторні тести та моніторингЛіпідний профіль кровіУ дослідженні Фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня холестерину 3-4 ступеня; однак у групі пацієнтів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, підвищення рівня холестерину 3-4 ступеню не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії препаратом, та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та, що найменше, щорічно при тривалому лікуванні. При виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами), перед початкомлікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії даних засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.Глюкоза кровіУ дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, та у групі пацієнтів (7,2 %), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня глюкози 3 – 4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії препаратом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід застосовувати стандартні схеми лікування.Взаємодія з лікарськими засобамиСлід уникати призначення Тасигни разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію Тасигною. Якщо тимчасове переривання застосування Тасигни неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT.Одночасне застосування Тасигни з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують Тасигну, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4.Вплив їжіЇжа підвищує біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею. Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.Порушення функції печінкиВплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані Сmax нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнтів з рівнем аланінамінотрансферази і/або аспартатамінотрансферази, що більше ніж у 2,5 рази (або більше ніж у 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю.Сироваткова ліпазаСпостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.Тотальна гастректоміяБіодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.Синдром лізису пухлиниУ зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування препаратом Тасигна.ЛактозаОскільки капсули містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.Застосування у період вагітності або годування груддю.Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування Тасигни вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовувати Тасигну під час вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Якщо препарат застосовують під час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода.Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби під час застосування препарату Тасигна та протягом двох тижнів після закінчення терапії. Годування груддю. Невідомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Жінкам не слід годувати груддю у період лікування препаратом Тасигна, оскільки не можна виключити існування ризику для дитини.Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають.

Для дозування 150 мгТерапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностування та лікування пацієнтів з ХМЛ.ДозуванняРекомендована доза препарату Тасигна становить 300 мг двічі на добу. Терапію необхідно продовжувати, доки пацієнт відповідає на лікування.Для застосування дози 400 мг двічі на день (див. Корекцію дози нижче) використовують тверді капсули 200 мг. Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.Корекція дозиМожлива тимчасова відміна лікування або зменшення дози препарату Тасигна для зниження гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.Корекція дози при нейтропенії та тромбоцитопенії Вперше діагностовано ХМЛ в хронічній фазі. Доза 300 мг двічі на добу АКН* 50*109/л. 3. Якщо показники крові залишаються низькими, може потребуватися зменшення дози до 400 мг один раз на добу. *АКН – абсолютна кількість нейтрофілівЯкщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити, а після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову підвищити дозу до 300 мг двічі на добу.При підвищенні сироваткової ліпази до 3–4 ступеня дозу знижують до 400 мг один раз на добу або припиняють прийом препарату. Рівні сироваткової ліпази слід контролювати щомісяця або за клінічними показаннями.При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3–4-го ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну та печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.Пацієнти похилого віку Вік приблизно 12% учасників клінічного дослідження становив 65 років та більше. Суттєвих відмінностей щодо ефективності та безпеки препарату у пацієнтів віком ≥65 років у порівнянні з дорослими пацієнтами у віці 18 – 65 років не виявлено. Пацієнти з порушенням функції нирок Клінічних досліджень за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили. Оскільки нілотиніб та його метаболіти не виділяються нирками, підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок немає. Пацієнти з порушенням функції печінки Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідності в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки немає, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю. Пацієнти з захворюваннями серця З клінічних досліджень виключали пацієнтів з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця (наприклад, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія або клінічно значуща брадикардія). Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з такими захворюваннями серця.Під час терапії препаратом Тасигна було зареєстровано підвищення загального рівня холестерину в сироватці крові. Ліпідні профілі слід визначити до початку терапії препаратом Тасигна, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії. Під час терапії препаратом Тасигна було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові. Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії препаратом Тасигна та контролювати його протягом курсу лікування.Спосіб застосуванняПрепарат Тасигна слід застосовувати 2 рази на добу, з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Тверді капсули ковтають цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому дози та щонайменше протягом однієї години після прийому. Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст капсул можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре та відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт, відмінний від яблучного пюре.Для дозування 200мгТерапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з ХМЛ.Дозування для пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ хронічної фази (ХФ)Рекомендована доза Тасигни становить 300 мг двічі на добу. Лікування продовжують доти, доки є відповідь на терапію. Дозування для пацієнтів з Ph+ ХМЛ хронічної фази і ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості до попередньої терапіїРекомендована доза Тасигни становить 400 мг двічі на добу. Лікування продовжують доти, доки є відповідь на терапію. Для застосування дози 300 мг двічі на день використовують тверді капсули 150 мг.Якщо прийом препарату був пропущений, то приймати додаткову дозу не слід, а потрібно прийняти наступну дозу відповідно до призначення.Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування препарату Тасигна або зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії. Уперше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу. ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу. АКН1 50*109/л. Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 раз на добу. ХМЛ у фазі акселерації з наявністю резистентності або непереносимості іматинібу при дозі 400 мг двічі на добу (для таблеток 200 мг). АКН1 20*109/л. Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу. 1АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.У разі розвитку клінічно значущої, помірної тяжкості або тяжкої негематологічної токсичності застосування препарату слід припинити з можливим відновленням прийому в дозі 400 мг один раз на добу після зникнення токсичних явищ. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА із резистентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу.Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.Пацієнти літнього віку.Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієнтів з вперше виявленою ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив65 років або більше. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.Пацієнти з порушенням функції нирок.Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.Пацієнти з порушенням функції печінки.Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.Захворювання серця.Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію.Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця.Були повідомлення щодо підвищення рівня холестерину у сироватці крові при лікуванні препаратом. Тому перед початком лікування необхідно визначати рівень холестерину та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та, що найменше, щорічно при тривалому лікуванні.Були повідомлення щодо підвищення концентрації глюкози у крові при лікуванні препаратом. Тому перед початком лікування, а також протягом лікування необхідно проводити моніторинг концентрації глюкози у крові.Спосіб застосуванняПрепарат Тасигна слід застосовувати двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і щонайменше протягом однієї години після прийому препарату.Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.Діти.Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не встановлені.

Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул Тасигна приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Про результати випадків повідомлено, як про одужання.У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

Дозування 150 мгДані, наведені нижче, відображають вплив препарату Тасигна під час рандомізованого дослідження III фази за участю 279 пацієнтів із вперше діагностованою Ph + ХМЛ в хронічній фазі, які отримували рекомендовану дозу препарату 300 мг двічі на добу. Середня експозиція становила 60,5 місяця (від 0,1 до 70,8 місяця).Найчастішими (≥10 %) негематологічними побічними реакціями на препарат (ПРП) були висип, свербіж, головний біль, нудота, стомлюваність, алопеція, міальгія та біль у верхніх відділах живота. Більшість із цих ПРП були легкими або помірними за тяжкістю (ступінь 1 або 2). Запор, діарея, сухість шкіри, астенія, м’язові спазми, артралгія, біль у животі, блювання, периферичні набряки, диспепсія та біль у кінцівках спостерігалися менш часто (≤ 10 % і ≥5 %) і були легкої або помірної тяжкості, контрольованими і в більшості випадків не вимагали зниження дози.Гематологічні токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію: тромбоцитопенію (18%), нейтропенію (15%) та анемію (8%). Біохімічні побічні реакції включають підвищення рівнів аланінтрансферази (24%), гіпербілірубінемію (16%), підвищення рівнів аспартаттрансферази (12%), підвищення рівня ліпази (11%), підвищення рівня білірубіну в крові (10%), гіперглікемію (4%), гіперхолестеринемію (3%) та гіпертригліцеридемію (5 %) і були легкої і середньої тяжкості (ступінь 1 або 2). Припинення лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 16 % пацієнтів із хронічною фазою та 10 % пацієнтів з фазою акселерації. Гематологічні токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію: тромбоцитопенію (31%), нейтропенію (17 %) та анемію (14%). Менш ніж у 1% пацієнтів, які застосовували Тасигну, розвивались плевральні і перикардіальні випоти, а також затримка рідини. Застійна серцева недостатність спостерігалася менше ніж у 1% пацієнтів. Повідомлення про шлунково-кишкові кровотечі і про крововиливи в ЦНС отримані відносно 1% і

Тасигну можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колоній-стимулюючий фактор гранулоцитів (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом. Нілотиніб метаболізується переважно в печінці, а також є субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYРЗА4 і/або Pgp. Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці кровіОдночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4 спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох препаратів, AUC іматинібу збільшувалось на 18-39 %, а AUC нілотинібу – на 18-40 %. Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці кровіРіфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % Смакс та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Ріфампіцин та нілотиніб не повинні застосовувати одночасно. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти. Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-∞). У разі потреби Тасигну можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.У ході проведення досліджень здоровим добровольцям не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг Тасигну одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування Н2 блокатора, останній можна приймати приблизно за 10 годин до застосування Тасигни або через 2 години після цього.У ході подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію гідроксид/ симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування Тасигни або через 2 години після цього.Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотинібНілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro, з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром). У ході дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів). У пацієнтів з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на день протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 рази та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.Антиаритмічні препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QTСлід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил і пімозид).Взаємодії з їжеюУ разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці.

По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 150 мг).По 14 капсул у блістері, по 2 блістери у коробці з картону пакувального. Упаковка календарна. По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 200 мг).

По рецепту.

МісцезнаходженняШаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.