Тарка таблетки инструкция по применению

действующие вещества: трандолаприл и верапамила гидрохлорид.

1 таблетка содержит трандолаприла 2 мг и верапамила гидрохлорида 180 мг.

1 таблетка содержит трандолаприла 4 мг и верапамила гидрохлорида 240 мг.

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактоза, повидон, гипромеллоза, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, магния стеарат, вода очищенная, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный, натрия докузат, титана диоксид (Е 171), железа оксиды и гидроксиды (железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный) (Е 172).

тверді желатинові непрозорі капсули блідо-рожевого кольору. Капсула містить гранули (трандолаприл) і таблетку (верапамілу гідрохлорид).

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

Фармакологические.

Препарат фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.

Верапамил

Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.

Механизм действия верапамила обеспечивает нижеприведенные эффекты.

1. Артериальная вазодилатация.

Верапамил снижает АД как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол.

Уменьшение общего сопротивления периферических сосудов (постнагрузку) приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.

2. Уменьшение сократимости миокарда.

Отрицательное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением общего периферического сопротивления. Сердечный индекс при этом не уменьшается, кроме больных с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатичную регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренорецепторы. Поэтому обструктивный бронхит и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.

Трандолаприл

Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Iнгiбування АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижение секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительное, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Iнгiбування негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает повышение активности ренина в плазме крови. Это способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландинов системы. Возможно, этот механизм участвует в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У больных с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к снижению артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя, примерно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.

Наблюдается повышение почечного кровотока, i скорость клубочковой фильтрации обычно остается неизменной. Достижение оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются при длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления.

Антигипертензивный эффект трандолаприла достигается через 1:00 после приема и продолжается не менее 24 часов без влияния на циркадный ритм артериального давления.

Клиническая эффективность i безопасность

Тарка®

Исследования не выявили фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому синергическое активность этих двух действующих веществ, наблюдается, обусловлена ​​их комплементарными фармакодинамiчнимы действиями.

В клинических исследованиях препарат Тарка® был более эффективным по снижению повышенного артериального давления, чем каждая из его действующих веществ отдельно.

Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией

Эффекты, которые наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

В рандомизированном открытом слепом исследовании INVEST (INternational VErapamil SR / trandolapril STudy) была проведена оценка летальности и заболеваемости при терапии с применением верапамила SR сравнению с терапией с применением атенолола в 22576 пациентов в возрасте от 50 лет с гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы до максимально переносимой и / или назначать дополнительный антигипертензивный препарат, не был включен в протокол исследования. Трандолаприл было рекомендовано всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью независимо от группы лечения. Период наблюдения составил в среднем 2,7 года. Стратегия лечения с применением верапамила была эквивалентна терапевтической стратегии с применением атенолола в профилактике летальности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС. Результаты двухлетнего контроля артериального давления были похожи между группами. Более 80% пациентов требовали применения двух или более препаратов для достижения целевого уровня артериального давления. Трандолаприл применяли одновременно с верапамилом 63% пациентов и 52% пациентов - одновременно с атенололом. Более 70% пациентов в исследовании INVEST достигли целевого уровня артериального давления (<140/90 мм рт. Ст.). Пациенты с артериальной гипертензией с высоким риском, например, с диабетом или заболеванием почек, должны были достичь еще большего снижения уровня артериального давления, чтобы их состояние можно считать контролируемым. В целом опыт нежелательных явлений был минимальным, а частота их возникновения - аналогичная при обоих стратегиях лечения. У пациентов, которые на момент включения в исследование не было сахарного диабета, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамила SR сравнению с группой атенолола (7,0% против 8,2%, отношение рисков - 0,85, р <0 , 01).

Исследования для пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокиратором рецепторов ангиотензина II (БРА). Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания, или с сахарным диабетом II типа, сопровождавшийся признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводили с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного полезного воздействия на почечные и / или сердечно-сосудистые последствия и летальность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и / или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты касаются также и других ингибиторов АПФ и БРА, учитывая их подобные фармакодинамические свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследования для пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл / мин / 1,73 м2)

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) состояла в тестировании преимуществ включения алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и сопутствующим хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или с обоими сопутствующими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных последствий. В группе алискиреном чаще, чем в группе плацебо, возникали сердечно-сосудистый летальный исход и инсульт, а также чаще сообщали о побочных реакциях и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция).

Фармакокинетика.

Тарка®

Поскольку кинетическая взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлата не установлена, в отношении данного комбинированного препарата в целом применяют индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

Таблетки препарата двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой - для немедленного высвобождения трандолаприла.

Верапамил

Верапамила гидрохлорид рацемическая смесь, состоящую из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, которые определяются в моче, имеет 10-20% фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови подобные. Равновесная концентрация достигается через 3-4 дня после многократного приема препарата 1 раз в сутки.

абсорбция

Более 90% верапамила быстро абсорбируется в тонкой кишке. Через экстенсивный метаболизм при первом прохождении через печень биодоступность верапамила в неизмененном виде после однократного приема составляет 22% и демонстрирует большую вариабельность (10-35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 15 * часов. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается через 5-15 * ч после приема дозы. Пища не влияет на биодоступность верапамила (* - таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

распределение

Верапамил широко распределяется в тканях организма, в здоровых добровольцев объем распределения составляет от 1,8 до 6,8 л / кг. Связывания верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%.

метаболизм

Верапамил экстенсивно метаболизируется. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после приема препарата у здоровых добровольцев мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялась в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как различные N- и O-деалкиловани продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил вызывает фармакологическое действие (примерно 20% исходного соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.

вывод

Период полувыведения после многократного приема составляет 8:00. Около 50% введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70% - в течение 5 дней. До 16% дозы выводится с калом. Около 3-4% препарата выводится почками, выводится в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет около 1 л / ч / кг (диапазон - 0,7-1,3 л / ч / кг).

Особые группы пациентов

Дети. Данные по фармакокинетике верапамила у детей ограничены. После введения период полувыведения верапамила составил 9,17 часа, средний клиренс - 30 л / ч, тогда как у взрослых с массой тела 70 кг он составлял около 70 л / час. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови поменьше у детей по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть продлен у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.

Этнические различия. У пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ менее эффективны в снижении артериального давления по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил незначительно удаляются с помощью гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетика верапамила не меняется у больных с компенсированным нарушением функции печени.

Трандолаприл

Трандолаприл относится к пролекарства и гидролизуется с помощью эстераз к активному диацидного метаболита - трандолаприлата - специфических ингибитора АПФ. Состояние равновесной концентрации трандолаприлата достигается примерно через 4 суток при многократном приеме трандолаприла как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией.

абсорбция

При пероральном применении трандолаприл очень быстро всасывается. Время достижения пика концентрации в плазме крови составляет примерно 1:00. Биодоступность трандолаприла - около 10%.

Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 часов. После приема дозы трандолаприла биодоступность трандолаприлата составляет примерно 13%. Пища не влияет на Сmax и AUC трандолаприлата.

распределение

Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 80% и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприла составляет около 18 литров. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови зависит от концентрации и варьирует от 65% при концентрации 1000 нг / мл до 94% при 0,1 нг / мл, что свидетельствует о насыщении связывания с увеличением концентрации.

Метаболiзм

Трандолаприл гидролизуется с помощью эстераз к активному диацидного метаболита - трандолаприлата.

вывод

У здоровых добровольцев трандолаприл быстро выводится из плазмы крови, период его полувыведения составляет менее 1:00. При многократном приеме трандолаприла состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается примерно через 4 суток как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В состоянии равновесной концентрации эффективный период полувыведения трандолаприлата находится в пределах от 15 до 23 часов с привлечением малой фракции введенного препарата, вероятно, демонстрирует связывания с белками плазмы и АПФ тканей.

После приема радиоактивно меченого трандолаприла у мужчин 33% радиоактивности обнаруживается в моче и 66% - в кале. Около 9-14% дозы трандолаприла выводится с мочой в виде трандолаприлата. Незначительное количество трандолаприла выводится с мочой в неизмененном виде (<0,5%). Общий клиренс трандолаприла и трандолаприлата после применения доз по 2 мг составляет около 52 л / ч и 7 л / ч соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует в пределах 0,15-4 л / ч в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети. У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетику не исследовалась.

Пациенты пожилого возраста, пол. Фармакокинетика трандолаприла исследовалась у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) и у пациентов разного пола. Плазменные концентрации трандолаприла повышаются у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, но концентрации трандолаприлата и подавления активности АПФ у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов с артериальной гипертензией подобные. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата и подавления активности АПФ не отличаются у пациентов разного пола с артериальной гипертензией.

Раса. Разницу фармакокинетики в разных рас не исследовали.

Пациенты с почечной недостаточностью. По сравнению с пациентами без нарушения функции почек у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл / мин и у пациентов на гемодиализе концентрация трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен примерно на 85%. При нарушении функции почек рекомендуется регулирования дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Концентрации трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови больных циррозом печени легкой и средней степени по сравнению со здоровыми добровольцами были соответственно в 9 раз и в 2 раза выше, но ингибирование АПФ не было возбуждено. Пациентам с печеночной недостаточностью следует уменьшить дозы.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых артериальное давление нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила отдельно в таких же дозах, или при неадекватном контроле артериального давления при применении только одного из активных компонентов препарата.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или любой из вспомогательных веществ.
• Применение детям и подросткам (<18 лет).
• Одновременное внутривенное применение блокаторов бета-адренорецепторов (за исключением проведения интенсивной терапии).

Противопоказания в связи с наличием верапамила гидрохлорида в препарате Тарка®.

• Кардиогенный шок.
• Блокада II или III степени (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).
• Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).
• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35% и / или давлением заклинивания легочной артерии выше 20 мм рт. ст.
• Фибрилляция / трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левина). У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида риск развития желудочковой тахиаритмии, включая фибрилляцию шлуночкiв.
• Применение в комбинации с ивабрадином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказания в связи с наличием трандолаприла в препарате Тарка®.

• Ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ, в анамнезе.
• Наследственный / идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение с ингибиторами НЭП такими как сакубитрил и рацекадотрил (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).
• Диализ.
• Одновременное применение средств, содержащих алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации <60 мл / мин / 1,73 м2) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические») .
• Цирроз печени с асцитом.

Предостережение в связи с присутствием трандолаприла в препарате Тарка®

ангионевротический отек

Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек, включая отек лица, конечностей, языка, голосовой щели и / или гортани. У пациентов негроидной расы сообщали о повышенной частоте развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ по сравнению с европейцами. Повышенный риск возникновения ангионевротического отека может быть у пациентов, одновременно принимающих терапию ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизину (нейтральная эндопептидаза, НЭП) могут повысить риск возникновения ангионевротического отека , одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП (такие как сакубитрил и рацекадотрил) противопоказано (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Терапию сакубитрилом / вальзартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после приема последней дозы трандолаприла. Лечение трандолаприлом не следует начинать раньше чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Также сообщалось о интестинальный отек у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции следует учитывать у пациентов с проявлениями боли в животе (с или без тошноты или рвоты).

Пациентам, у которых возникает ангионевротический отек, следует немедленно прекратить терапию и находиться под наблюдением до исчезновения отека. Ангионевротический отек лица, как правило, проходит самостоятельно. Отек, распространяющийся не только на лицо, но и на голосовую щель, может быть опасным для жизни из-за риска возникновения обструкции дыхательных путей. Ангионевротический отек языка, голосовой щели или гортани требует немедленного подкожного введения 0,3-0,5 мл раствора адреналина (1: 1000) вместе с проведением других терапевтических мероприятий в случае необходимости.

Уровень калия в сыворотке крови

Применение ингибиторов АПФ может привести к развитию гиперкалиемии, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначительный у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и / или пациентов, которые принимают добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиваться гиперкалиемия. Следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Факторы риска развития гиперкалиемии включают одновременное применение средств для лечения гипокалиемии, сахарного диабета и / или дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда.

Пациенты с реноваскулярной гипертензией

Ингибиторы АПФ можно использовать, пока не будет проведено радикальное лечение реноваскулярной гипертензии или в случае, когда такая процедура нельзя применять. При применении ингибиторов АПФ пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии повышается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Диуретики могут еще больше повысить этот риск. Нарушение функции почек может возникнуть в виде лишь небольшой изменения уровня креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение необходимо начинать в больнице под медицинским наблюдением, с применением малых доз и тщательным подбором дозы. Применение диуретиков необходимо прекратить,

Нарушение функции почек

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин может потребоваться уменьшение дозы трандолаприла. Обследование пациентов с артериальной гипертензией всегда должна включать оценку функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью или двусторонним стенозом почечной артерии или односторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (например у пациентов с трансплантированной почкой) существует риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном применении трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови.

Одновременное применение фторхинолонов и ингибиторов АПФ может вызвать острую почечную недостаточность у пациентов, особенно в тех, которые имеют почечную недостаточность умеренной и тяжелой степени, и у пациентов пожилого возраста. Следует контролировать функцию почек перед началом лечения и контролировать ее при лечении фторхинолонами и ингибиторами АПФ.

протеинурия

Протеинурия может возникать в частности у пациентов с существующим нарушением функции почек или при применении относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

Существуют доказательства, что одновременное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения этих лекарственных средств не рекомендуется (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические»). Если потребность в терапии двойной блокадой является абсолютно необходимым, ее следует применять только под наблюдением специалиста и частым мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Кашель

Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема препарата.

беременность

Прием ингибиторов АПФ нельзя начинать в период беременности. Пациенткам, планирующим беременность, нужно заменить эту терапию альтернативным антигипертензивным лечением, которое имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. В случае диагностирования беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

кормление грудью

Трандолаприл / верапамил не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптоматическая артериальная гипотензия .

Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией после применения начальной дозы трандолаприла или ее повышения. Риск развития этого состояния увеличивается при нарушении водно-солевого баланса в результате приема диуретиков, соблюдение диеты с ограничением соли, диализа, дегидратации, диареи или рвоты. Таким пациентам перед началом лечения следует прекратить применение диуретиков и восстановить объем циркулирующей крови (ОЦК) и уровень солей. Если прекращения терапии диуретиками не представляется возможным, начальную дозу препарата Тарка® нужно уменьшить.

Агранулоцитоз / угнетение функции костного мозга

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдались агранулоцитоз и угнетение функции костного мозга. Считается, что риск развития нейтропении связан с дозой и видом принятого препарата и зависит от клинического состояния пациента. Эти реакции чаще могут возникать у пациентов с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых заболеваниях. В связи с этим следует проводить регулярный мониторинг количества лейкоцитов и уровней белка в моче у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями (например системная красная волчанка, склеродермия), особенно если они ассоциированы с нарушением функции почек и сопутствующей терапией, в частности кортикостероидами и антиметаболитами. Эти явления обратимы после прекращения приема ингибитора АПФ.

Аортальный стеноз / обструкция вентрикулярного тракта оттока

Трандолаприл не следует применять при аортальном стенозе или обструкции вентрикулярного тракта оттока.

Нарушение функции печени

Поскольку трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга нуждаются пациенты с нарушением функции печени.

Хирургическое вмешательство / анестезия

У пациентов при хирургическом вмешательстве или в течение анестезии средствами, которые вызывают гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина.

десенсибилизация

Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасны для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующий десенсибилизации к ядам животного происхождения.

ЛПНЩ-аферез

Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечались у пациентов, проходивших
ЛПНП-афереза и одновременно ингибиторы АПФ.

Предостережение в связи с присутствием верапамила в препарате Тарка®

Острый инфаркт миокарда

Из-за содержания верапамила в препарате следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензии или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада / AV блокада I степени / брадикардия / асистолия

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время AV проводимости. Применять с осторожностью, поскольку развитие AV-блокады II или III степени (что является противопоказанием) или Однопучковой, двопучковои или трипучковои блокады ножки Гиса требуют отмены последующих доз верапамила гидрохлорида, а также назначение соответствующей терапии в случае необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение AV-блокады II или III степени, брадикардии и чрезвычайно редко - асистолия. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще возникает у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвратом к AV-узлового или нормального синусового ритма. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. Раздел «Побочные реакции»).

Противоаритмические средства, b -адреноблокаторы

Взаимное усиление кардиоваскулярной действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд / мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне перорального применения верапамила гидрохлорида.

Дигоксин

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

сердечная недостаточность

Из-за содержания верапамила в препарате перед началом лечения Тарка® необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35% и адекватно контролировать в течение всего периода лечения.

артериальная гипотензия

У некоторых больных, получающих диуретики, особенно если это лечение началось недавно, в начале приема трандолаприла может чрезмерно снизиться артериальное давление.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) - см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной нейромышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

гипертрофическая кардиомиопатия

В 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентными или интолерантными к пропранолола), получавших терапию верапамилом в дозе до 720 мг / сут, были отмечены серьезные побочные эффекты. У трех пациентов констатировано летальный исход из-за отека легких; у них наблюдалась тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и впоследствии дисфункция левого желудочка. В восьми других пациентов был отек легких и / или тяжелая артериальная гипотензия в большинстве этих пациентов наблюдался аномально высокий (более 20 мм рт. ст.) давление заклинивания в легочных капиллярах и выраженная обструкция левого вентрикулярного кровотока. В 11% пациентов наблюдалась синусовая брадикардия, в 4% - AV-блокада II степени и в 2% - остановка синусового узла. Необходимо учитывать, что эта группа пациентов имела серьезное заболевание с высоким коэффициентом летальности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозы, и только в редких случаях применение верапамила нужно было отменить.

Другое

почечная недостаточность

Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что верапамил пациентам с почечной недостаточностью следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

печеночная недостаточность

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (1 таблетка 2 мг / 180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка 4 мг / 240 мг содержит до 110, 37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).

натрий

Это лекарственное средство содержит 1,12 ммоль (или 25,71 мг) натрия в одной дозе (таблетки 2 мг / 180 мг) или 1,49 ммоль (или 34,3 мг) натрия в одной дозе (таблетки 4 мг / 240 мг ). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, применяют натрий-контролируемую диету.

Беременность. Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо изменить данный препарат на другой антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности при применении в период беременности (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Безопасное применение препарата в период беременности не подтверждено, однако были случайные сообщения о неонатальной гипоплазия легких, задержку внутриутробного развития плода, незарощену артериальный проток и гипоплазию черепа как следствие действия ингибиторов АПФ на плод.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, не были убедительными; однако незначительное повышение риска нельзя исключать.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время II и III триместра беременности может привести к фетотоксичности у человека (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При обнаружении применения трандолаприла во II триместре беременности следует провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. Младенцев, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, необходимо тщательно осмотреть по выявлению артериальной гипотензии.

Верапамил может подавлять сократительную деятельность при его применении в конце срока беременности. Кроме того, исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать появление брадикардии и артериальной гипотензии у плода.

Кормления грудью. Верапамила гидрохлорид в малых количествах проникает в грудное молоко. Информации о применении трандолаприла в период кормления грудью нет.

В период кормления грудью применение препарата не рекомендуется, и более приемлемое применение лекарственных средств с лучше установленными профилями безопасности, особенно при уходе за новорожденными или недоношенными младенцами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшено, особенно в начале лечения. Следует учитывать возможность развития таких побочных эффектов как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.

Препарат не применять детям и подросткам (<18 лет) из-за отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.

Взрослым применять по 1 таблетке 1 раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления из-за более системную биодоступность по сравнению с молодыми пациентами с артериальной гипертензией.

Самая высокая доза при клинических исследований составляла 16 мг трандолаприла, не приводило к появлению признаков или симптомов непереносимости.

При передозировке препарата могут возникнуть такие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом : выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (например атриовентрикулярный ритм с AV диссоциации и с AV блокадой высокой степени, включая асистолию) и отрицательное инотропное действие (например сердечная недостаточность). Вследствие передозировки было зафиксировано летальные исходы. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, например метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.

При передозировке препарата могут возникнуть такие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом : тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение. После передозировки таблетками трандолаприла / верапамила необходимо провести полное промывание кишечника. Дальнейшем всасыванию верапамила в желудочно-кишечном тракте необходимо предотвратить путем промывания желудка, приема абсорбента (активированного угля) и слабительного.

Кроме общих мероприятий (поддержание адекватного объема циркулирующей крови с применением плазмы или плазмозаменителей), направленных на устранение тяжелой гипотензии (например шока), также можно применить инотропное поддержку с помощью допамина, добутамина или изопреналина.

Лечение передозировки должно быть главным образом поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлорид включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергичну стимуляцию и промывания желудочно-кишечного тракта. Из-за возможной отсроченную абсорбцию верапамила вследствие замедленного высвобождения пациенты могут потребовать медицинского наблюдения и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

При передозировке трандолаприлом рекомендуется инфузия физиологического раствора. Если возникает гипотензия, пациенту необходимо принять противошоковое положение. По возможности можно рассмотреть применение инфузии ангиотензина II и / или введение катехоламинов. Если прием состоялся недавно, нужно принять меры по удалению трандолаприла (например рвота, промывание желудка, прием абсорбентов и сульфата натрия). Неизвестно, возможно вывести трандолаприл (или его активный метаболит, трандолаприлата) с помощью гемодиализа. При брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показано использование кардиостимулятора. Необходимо проводить регулярный контроль основных жизненных показателей, электролитов сыворотки крови и концентраций креатинина.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований, с постмаркетингового применения или IV фазы клинических исследований. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко - простой герпес очень редко - бронхит; неизвестно - инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит *, ринит *, глоссит * инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения неизвестно - агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гемолитическая анемия *.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма и питания: часто - гиперлипидемия; редко - анорексия; неизвестно - повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментные нарушения.

Со стороны психики: очень редко - агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность, неизвестно - бессонница, нарушения сна *, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания *.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение нечасто - тремор, сонливость редко - обмороки; очень редко - кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезии, дисгевзия (нарушение ощущения вкуса) неизвестно - преходящие ишемические атаки * цереброваскулярная событие, миоклония, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез).

Со стороны органов зрения : очень редко - нарушение / нечеткость зрения; неизвестно - блефарит, конъюнктивальный отек, нарушения органов зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто - вертиго; неизвестно - звон в ушах.

Со стороны сердца: часто - AV-блокада I степени; нечасто - сердцебиение; очень редко - стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, тахикардия неизвестно - инфаркт миокарда, AV-блокада II или III степени, синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, отклонения на ЭКГ.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; очень редко - колебания артериального давления неизвестно - гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозное заболевание вен, симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.

Респираторные расстройства, нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения : часто - кашель; очень редко - астма, одышка, застойные явления в синусах; неизвестно - бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, застойные явления в верхних дыхательных путях, продуктивный кашель, воспаление глотки, орофарингеальный боль, носовое кровотечение, расстройства дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : часто - запоры; нечасто - боль в животе, диарея, желудочно-кишечные расстройства, тошнота очень редко - сухость во рту / горле, панкреатит, рвота неизвестно - дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, гематемезис, кишечная непроходимость, интестинальный отек *.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изменения показателей функциональных тестов печени редко - гипербилирубинемия; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха; неизвестно - холестатическая желтуха *.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - отек лица, зуд, сыпь, повышенная потливость, редко - алопеция, неспецифические кожные расстройства; очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема, дерматит, псориаз, крапивница неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, миалгия, мышечная слабость, неизвестно - боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, остеоартрит, мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - полиурия; редко - азотемия; очень редко - острая почечная недостаточность *; неизвестно - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия, эректильная дисфункция неизвестно - галакторея.

Общие нарушения: нечасто - боль в грудной клетке очень редко - утомляемость, астения, отек, периферический отек неизвестно - гипертермия, плохое самочувствие, недомогание.

Лабораторные показатели: очень редко - повышение уровня щелочной фосфатазы, калия, трансаминаз, лактатдегидрогеназы, липазы, иммуноглобулина, γ-глутамилтрансферазы; неизвестно - повышение содержания мочевины, креатинина, пролактина в плазме крови.

* Побочные реакции, характерные для класса ингибиторов АПФ.

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием верапамила в препарате Тарка®.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется с помощью цитохрома Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-gp). Сообщалось о клинически важную взаимодействие с ингибиторами CYP3A4, что вызывала повышение уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамил / трандолаприл и препаратов, которые в основном метаболизируютсяCYP3A4 или является субстратом P-gp может быть связано с повышением концентраций препаратов, может увеличивать или удлинять как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты сопутствующего препарата.

Празозин: повышение максимальной концентрации празозина (~ 40%) без изменения периода полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: увеличение AUC (~ 24%) и максимальной концентрации (~ 25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида (<~ 10%); отсутствие влияния на клиренс верапамила (см. также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b-адреноблокаторы)).

Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~ 35%). Возможна артериальная гипотензия. Возможен отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на AV-проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влияния хинидина на AV-проводимость. Было сообщение о повышении уровней хинидина на фоне терапии верапамилом.

Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном применении примерно на 20%, у курильщиков - на 11%.

Карбамазепин увеличение AUC карбамазепина (~ 46%) у пациентов с парциальной эпилепсией, не поддающиеся лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение плазменных концентраций верапамила.

Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~ 15%) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.

Глибурид: увеличение максимальной концентрации (~ 28%) и AUC (~ 26%) глибенкламида.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и максимальной концентрации (примерно в 1,3 раза) колхицина. Дозу колхицина нужно уменьшить (см. Инструкцию по применению колхицина).

противомикробные средства

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.

Рифампицин: снижение AUC (~ 97%), максимальная концентрация (~ 94%) и биодоступности после перорального применения (~ 92%) верапамила может снизить гипотензивный эффект.

Доксорубицин При одновременном применении доксорубицина и верапамила повышается AUC (104%) и максимальной концентрации (61%) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.

Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном применении (примерно в 5 раз).

Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспирона примерно в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и максимальной концентрации - примерно в 2 раза.

Метопролол: увеличение AUC (~ 32,5%) и максимальной концентрации (~ 41%) метопролола у пациентов со стенокардией (см. Также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b-адреноблокаторы)).

Пропранолол: увеличение AUC (~ 65%) и максимальной концентрации (~ 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. Также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b-адреноблокаторы)).

Дигитоксин : снижение общего клиренса дигитоксину (~ 27%) и экстраренального клиренса (~ 29%).

Дигоксин : повышение максимальной концентрации (~ 44%), С12h (~ 53%), Сss (~ 44%) и AUC (~ 50%) дигоксина у здоровых добровольцев. Необходимо уменьшить дозу дигоксина (см. Также «Особенности применения»).

Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~ 25%) и S-верапамила (~ 40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сss, максимальная концентрация циклоспорина примерно на 45%.

Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и максимальной концентрации (примерно в 2,3 раза) эверолимуса, увеличение Сtrough (примерно в 2,3 раза) верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможно повышение уровней этого препарата в плазме крови .

Липидоснижающей средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины))

Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43%.

Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63%) и максимальной концентрации (~ 32%) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, максимальная концентрация симвастатина - в 4,6 раза.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ( «статины»)

Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с наименьшей возможной дозы и титровать в сторону ее увеличения. Были сообщения, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивало риск развития миопатии / рабдомиолиза. Если лечение верапамилом назначен пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина следует уменьшить и установить в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови.

Флувастатин, правастатин и розувастатин НЕ метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC (~ 20%) и максимальной концентрации (~ 24%) алмотриптану.

Сульфинпиразон: увеличение клиренса верапамила при пероральном применении примерно в
3 раза, уменьшение биодоступности примерно на 60%. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Дабигатран: увеличение максимальной концентрации (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана. Может повыситься риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана (см. Инструкцию по применению дабигатрана по рекомендациям по дозировке).

Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ППАК) :

Повышенная абсорбция ППАК, поскольку они являются субстратами P-gp, и, если применимо, также снижено вывода ППАК, которые метаболизируются Cyp 3А4, могут увеличить системную биодоступность ППАК.

Некоторые данные позволяют предположить возможное увеличение риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться уменьшение дозы ППАК при применении с пероральным верапамилом (см. Инструкцию по применению по дозировке ППАК).

Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано через дополнительный эффект снижения частоты сердцебиения верапамилом по отношению к эффекту ивабрадина (см. «Противопоказания»).

Грейпфрутовый сок : увеличение AUC R- (~ 49%) и S верапамила (~ 37%), увеличение максимальной концентрации R- (~ 75%) и S-верапамила (~ 51%) без влияния на период полувыведения и почечный клиренс. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка®.

Трава зверобоя: уменьшение AUC R- (~ 78%) и S-верапамила (~ 80%) с соответствующим снижением максимальной концентрации.

Антигипертензивные лекарственные средства, диуретики, вазодилататоры усиливают гипотензивное действие препарата.

Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Необходимо проявлять осторожность или уменьшить дозу верапамила.

Литий: сообщали о повышенной нейротоксичность лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровня лития в сыворотке крови. Однако у пациентов, постоянно принимали одинаковую дозу лития внутрь, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в сыворотке крови. Пациентам, получающим оба лекарственные средства, необходимо находиться под тщательным наблюдением.

Внутривенные бета-блокаторы: внутривенные бета-блокаторы не следует назначать во время лечения Тарка® (см. «Противопоказания»). Сочетание верапамила с бета-блокаторами может спровоцировать серьезное нарушение AV проводимости, которое в некоторых случаях может привести к тяжелой брадикардии: может также возникнуть серьезное угнетение сердечной деятельности.

Нейромышечные блокаторы: возможно усиление эффектов нейромышечных блокаторов. Клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может усиливать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризирующих).

Ацетилсалициловая кислота одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с верапамилом может увеличивать профиль побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (повышенный риск возникновения кровотечения).

Этанол (алкоголь): повышение плазменных уровней этанола. Этанол повышает риск артериальной гипотензии.

Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 часов до или в течение 24 часов после применения верапамила.

Ингаляционные анестетики При одновременном применении ингаляционных анестетиков и антагонистов кальция, таких как верапамила гидрохлорид, каждый из них следует тщательно титровать, чтобы избежать чрезмерной депрессии сердечно-сосудистой системы.

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием трандолаприла в препарате Тарка®

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Ингибиторы НЭП: одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами НЭП, такими как сакубитрил (доступен как фиксированная доза в сочетании с валсартаном) и рацекадотрил, противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизину (нейтральная эндопептидазы, НЭП) может повысить риск возникновения ангионевротического отека (см . разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека (см. Раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или калийсодержащими заменители соли

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, которым применяют трандолаприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или калийсодержащими заменители соли могут привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении трандолаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например с триметопримом и котримоксазолом (триметоприм / сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающих диуретиков, как и амилорид. Поэтому комбинация трандолаприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется к применению. Если существует показания к одновременному применению,

Циклоспорин: гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Терапия диуретиками или другими антигипертензивными средствами: комбинация с диуретиками или с другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприла. У больных, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться артериальное давление (см. Раздел «Особенности применения»). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препарата Тарка® может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии. Если прекращения терапии диуретиками не представляется возможным, начальную дозу препарата Тарка® нужно уменьшить.

Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.

Сочетание с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном: данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ с БРА или алискиреном ассоциируется с повышенной частотой возникновения побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия , гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические»).

Противодиабетические средства: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, одновременное применение противодиабетических средств (инсулина или пероральных противодиабетических средств) может привести к усилению эффекта по снижению уровня глюкозы в крови с повышенным риском возникновения гипогликемии.

Литий: трандолаприл может задерживать выведение лития из организма. Следует часто контролировать плазменные концентрации лития.

Препараты золота: редко сообщали о нитритоидни реакции (симптомы, включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальной гипотензии) у пациентов, проходивших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалата) одновременно с ингибитором АПФ, включая препарат Тарка®.

Обладнання сообщали о анафилактоидные реакции на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, которые использовались для гемодиализа, у пациентов, которым применяли ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применение ингибиторов АПФ следует избегать пациентам, которые находятся на почечном диализе.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) : как и в случае всех антигипертензивных средств, применение НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в повышенных дозах в качестве противовоспалительного средства, например, для ослабления боли) может вызывать ослабление гипотензивного эффекта трандолаприла. При добавлении или отмене НПВС необходимо усилить контроль артериального давления у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВС и ингибиторы АПФ проявляют аддитивный эффект по повышению уровня калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может снижаться. Эти эффекты являются обратимыми и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.

Необходимо избегать применения НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту (кроме случаев, когда она применяется в низких дозах как антиагрегант), вместе с ингибиторами АПФ пациентам с сердечной недостаточностью.

Ингаляционные анестетики : ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых ингаляционных анестетиков.

Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Антациды могут снижать биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Нейролептики, трициклические антидепрессанты: как и в случае всех антигипертензивных средств, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при сочетании препарата с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами.

Одновременное применение фторхинолонов и ингибиторов АПФ может вызвать острую почечную недостаточность.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Кнольштрассе 50, 67061 Людвігсхафен, Німеччина / Knollstrasse 50, 67061 Ludwigshafen, Germany.