Соксплат концентрат инструкция по применению

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл содержит 5 мг оксалиплатина; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг, или 200 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

прозорий безбарвний розчин. 

Плот № 284-Б, Боммасандра Джиган Ссылка Роуд, Индастриал Ареа, Анекал Талука, Бангалор, Карнатака 560105, Индия.

Участок No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND).

Заявитель.

М.Биотек Лтд.

M.Biotech Ltd.

Местонахождение заявителя.

Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГЫ, Суррей, Великобритания.

Gladstone House, 77-79 High Street, Eham TW20 9HY, Суррей, Великобритания.

Фармакологические.

Оксалиплатин - противоопухолевый препарат, относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин - единственный энантиомер ( цис - [(1 R, 2R ) -1,2-циклогександиамин- N, N '] оксалатов (2 -) - O, O '] платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатина.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалась синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo .

Исследование механизма действия (хотя препарат еще недостаточно изучен) свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и мижниткових перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксического и противоопухолевого эффекта.

Эффективность оксалиплатина (85 мг / м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-ФУ / фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в процессе трех клинических исследований:

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, которые проходили предварительное лечение, продемонстрировали значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS - progression free survival) / время до прогрессирования заболевания (TTP - time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ / ФК.

В процессе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания (OS - overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ / ФК не достиг статистически достоверного уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA: не применяется.

Таблица 2

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA: не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 схеме LV5FU2

* NA: не применяется.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась более в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ / ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5-ФУ / ФК (27,7% по сравнению с 14,6%; р = 0,0033).

У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами по одному показателю качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в общем были лучшими в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии при сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со II стадией заболевания / Duke's B2 и 1347 пациентов с III стадией заболевания / Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ / ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2 / C = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ / ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2 / C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313 3-летнее выживание без рецидива заболевания (ИВС-анализ) * для всех групп пациентов

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (по всем пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование показало общую значительное преимущество по 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ / ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313 3-летнее выживание без рецидива заболевания (ИВС-анализ) * в зависимости от стадии болезни

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (по всем пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ITT-анализ). На время проведения анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска летальных исходов на 10% в пользу FOLFOX4, не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,9).

Цифровые значения равнялись 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's B2) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% в подгруппе пациентов с заболеванием II и стадии (Duke's C) (соотношение риска = 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась в детей во время двух исследований I фазы (69 пациентов) и двух исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в целом получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы было прекращено из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей. Во время клинических исследований была показана эффективность оксалиплатина (85 мг / м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-ФУ / ФК у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованного платины, то есть смеси всех видов неконъюгированного активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатина в дозе 130 мг / м2 каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг / м2 каждые 2 недели в течение 1-3 курсов приведена ниже.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг / м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг / м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсом (85 мг / м2) или 5 курсу (130 мг / м2).

Средние значения AUC, Vss, клиренса и клиренса R0-48 были определены по 1 курсу.

Значение Cкинцева, Cmаx, AUC, AUC0-48, Vss и клиренса определяли путем некомпартментального анализа.

t1 / 2α, t1 / 2β и t1 / 2Y определяли путем компартментального анализа (комбинированные 1-3 курса).

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находятся в системном кровообращения, а остаточные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матрикса близок к естественному цикла эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг / м2 каждые 2 недели, так и при применении 130 мг / м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигался в этом матриксе в первую курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Метаболизм in vitro является результатом неензиматичнои деградации и не наблюдается признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подвергается значительному биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. В более поздние промежутки времени в системном кровотоке оказывались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлор-, дихлор- и диаквапохидни DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения.

До 5-го дня примерно 54% ​​всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг / м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = 50-80 мл / мин, N = 13) и средним (CLcr = 30-49 мл / мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг / м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл / мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC / доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss при увеличении степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90% ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC / доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3, 49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Вывод оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss- 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% - при среднем, на 79% - при тяжелом степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% - при среднем и на 84% - при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП при увеличении степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают обеспокоенность пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, их следует обязательно учитывать при назначении оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. Разделы «Противопоказания», «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы»).

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли;
• лечение метастазирующего колоректального рака.

• П идвищена чувствительность к оксалиплатина или к одной из вспомогательных веществ препарата в анамнезе
• период кормления грудью
• миелосупрессия (количество нейтрофилов <2x109 / л и / или количество тромбоцитов <100x109 / л) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия, сопровождающаяся функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Особые меры безопасности .

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Обращение с этой цитотоксической веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, прежде всего, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенной участки для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами со значительно длиннее рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Нарушение функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. В случае возникновения реакции на оксалиплатин, подобно анафилактической, инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение оксалиплатина таким больным противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно в случае применения его в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. Раздел «Побочные реакции»), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6:00. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости предотвращения холода и глотания свежей / холодной пищи и / или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (например, парестезии, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна базироваться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг / м2 (лечение метастазов) или до 75 мг / м2 (адъювантная терапия);
• если парестезии без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг / м2 (лечение метастазов) или до 75 мг / м2 (адъювантная терапия);
• если парестезии с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, симптомы сенсорной периферической невропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезии или парестезии, что может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS - редкое обратное неврологическое заболевание быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. Раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотное средств с профилактической и / или лечебной целью (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сильный понос и / или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x109 / л или количество тромбоцитов <75x109 / л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом.

Пациентов следует проинформировать, что в случае развития диареи / рвоты, мукозита / стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита / стоматита, сопровождающееся или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита / стоматита степени тяжести, меньше или равна 1, и / или установления количества нейтрофилов> 1,5x109 / л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-ФУ (с ФК или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция дозы.

При диарее 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1x109 / л) или тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50x109 / л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов невыясненной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких (см. Раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. В случае нарушений функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределены метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Фертильность. Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и в течение 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимую бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность. До сих пор нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность по репродуктивной системы. Оксалиплатин не рекомендуется назначать во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения его согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять соответствующие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.

Период кормления грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Исследования о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

При применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение, тошнота, нарушения зрения, в частности временная потеря зрения, проходящие после прекращения терапии, рвота и другие неврологические симптомы, влияющие на ходу и равновесие). Итак, препарат может влиять на способность управлять автомобилем.

Поэтому таким пациентам в период приема препарата следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, требующими концентрации внимания.

Препарат предназначен для применения только взрослыми. Эффективность и безопасность применения препарата Соксплат детям не установлены, поэтому не следует назначать этой категории пациентов.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг / м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые 2 недели в течение 12 курсов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг / м2 внутривенно, которую вводят повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимых токсичности. Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациентом (см. Раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например, перед введением 5-ФУ.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг / мл, вводят в виде 2-6-часовой инфузии; 0,7 мг / мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг / м2.

Оксалиплатин преимущественно вводят в сочетании с непрерывной инфузии 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяется каждые 2 недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ.

Способ применения. Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует применять только рекомендуемый растворитель - раствор глюкозы 5%.

Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг / мл вводят в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина нужно всегда вводить раньше, чем инфузию 5-ФУ.

В случае образования синяка введение препарата следует немедленно прекратить.

Пациенты группы риска.

Больные с нарушением функции почек . Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Разделы «Фармакологические свойства. Фармакологические » и «Противопоказания»). У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг / м2 (см. Разделы «Фармакологические свойства. Фармакологические » и «Особенности применения»).

Больные и с наруше ниями функцией й печени . В процессе исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и отклонениями в функции печени, существовали (не проводили специальной коррекции доз для больных с нарушениями функции печени).

Лица пожилого возраста . Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии с 5-ФУ у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не установлена (см. Раздел «Дети»).

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами (подробнее см. В разделе «Особые меры безопасности»).

Специальные меры по введению.

• Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.
• Оксалиплатин можно применять одновременно с ФК с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции (инфузия 85 мг / м2 оксалиплатина, разведенного в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, назначается одновременно с инфузией ФК, разведенной в 5% растворе глюкозы, в течение 2-6 часов). Соксплат и ФК не следует объединять в одном и том же флаконе для инфузий. ФК не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. ФК необходимо разводить изотонический раствор для инфузий, такими как 5% раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическим или щелочными растворами. После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.
• Оксалиплатин всегда нужно назначать перед фторпиримидины (например, 5-ФУ). После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть. Для получения дополнительной информации относительно препаратов, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.
• Использовать только рекомендованные растворители (см. Ниже).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Перед применением проводят визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией.

Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий и разводят 5% раствором глюкозы до 250-500 мл для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг / мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг / мл. Вводят в виде внутривенной инфузии.

Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Для разведения никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия.

Совместимость раствора оксалиплатина для инъекций тестировалась со стандартными поливинилхлоридными системами для введения.

Инфузия .

Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг / мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

В случае передозировки можно ожидать усиления действия побочных эффектов.

Лечение: гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Антидот оксалиплатина неизвестен.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК чаще наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты вообще чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ / ФК, чем при терапии только 5-ФУ / ФК.

Побочные эффекты, указанные в таблице 7, наблюдались в процессе клинических исследований и полученные в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто ( > 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто ( > 1/1000, <1/100) редко ( > 1/10000, <1/1000); очень редко ( > 1/10000) частота неизвестна (нельзя оценить, используя имеющиеся данные).

Таблица 7

+ Очень частые аллергии / аллергические реакции (возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально), такие как высыпания на коже (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит. Обычные анафилактические реакции, такие как бронхоспазм, боль в грудной клетке, ангионевротический отек, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

++ очень часто лихорадка, озноб (дрожание) или связано с инфекцией (с или без фебрильной нейтропении) или изолированное повышение температуры по иммунологическим механизмом развития.

+++ Реакции в месте введения включают локальную боль, покраснение, отек и тромбоз. Также экстравазация может привести к локальной боли и воспаления, что может привести в тяжелых случаях некроз, особенно когда оксалиплатин вводят в периферическую вену инфузии.

* Более подробная информация приведена ниже.

** Более подробная информация приведена в разделе «Особенности применения».

Со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота у пациентов (%), по степени

Опыт послерегистрационного применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром.

Со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатии, для которых характерна дизестезия и / или парестезии конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и / или функциональные нарушения (см. «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг / м2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг / м2 (то есть 12 курсов) - примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в примерно 3% пациентов была обнаружена или стойка локализована парестезии умеренной степени тяжести (2,3%), или парестезии, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорные нарушения. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезии, дизестезией и гипостезия или проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущение удушья без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания) спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в грудине.

Хотя в таких случаях предназначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продление времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. Раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждения краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт послерегистрационного применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм.

Гастроинтестинальные расстройства.

Таблица 10

Частота у пациентов (%), по степени

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотное средств.

Тяжелый понос / рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

Гепатобилиарной системы.

Очень редко синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и / или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг / м2 непосредственно к назначению 5-ФУ, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ.

Во время исследований иn vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин , салицилаты , гранисетрон , паклитаксел и вальпроат натрия .

2 года.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для одного использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

После добавления препарата в раствор для инфузий

С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

После разведения 5% раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C или в течение 24 часов при температуре

25 ° С.

Однако, по микробиологической точки зрения, готовый раствор следует использовать сразу. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и сроков хранения несет исключительно специалист, применяет раствор. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 ° C до 8 ° C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Препарат предназначен для однократного применения. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Несовместимость .

Не использовать растворители, которые не указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Не смешивать в одной емкости или системе для инфузий с другими препаратами.

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Поэтому не следует применять оксалиплатин одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими ФК и трометамол как вспомогательные вещества).

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл или 20 мл, или 40 мл препарата в стеклянном флаконе, закупоренной резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль вскрытия.

По 1 флакону в пачке из картона.

По рецепту.

Только для применения в стационаре специалистами по онкологии.