Содиофолин раствор инструкция по применению

действующее вещество: натрия фолинат;

1 мл содержит 54,65 мг натрия фолината, что эквивалентно 50 мг фолиниевой кислоты.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Фармакологические.

Механизм действия.

Фолиевая кислота представляет собой формильну производную тетрагидрофолиевой кислоты и, соответственно, активную форму фолиевой кислоты. Она участвует в различных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот.

Биохимические основания для метода «терапии спасения» натрия фолинатом при применении с метотрексатом.

Фолиновая кислота часто используется для уменьшения токсичности и уравновешивания действия антагонистов фолатов, таких как метотрексат. Фолиновая кислота и антагонисты фолатов конкурируют за тот же носитель мембранного транспортировки в клетки, стимулируя отток антагонистов фолатов. Фолиновая кислота также защищает клетки от действия фолиевой антагониста путем заполнения сокращенного фолиевой пула. Фолиновая кислота не требует снижения активности фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, она служит пре-редуцированным источником фолата Н4, в результате чего он может обойти блокаду дигидрофолатредуктазой антагонистами фолиевой кислоты и стать источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Биохимические основания для комбинирования натрия фолината и 5-фторурацила.

5-фторурацил ингибирует среди прочего синтез ДНК путем связывания с тимидилатсинтетазы. Вследствие сообщения натрия фолината с 5-фторурацилом образуется тройной комплекс, состоящий из тимидилатсинтетазы, 5-фтордезокси-уридинмонофосфату и 5,10-метилентетрагидрофолат. Это приводит к длительному блокированию тимидилатсинтетазы с усилением ингибирования биосинтеза ДНК, способствует усилению цитотоксичности по сравнению с монотерапией 5-фторурацилом.

Фармакокинетика.

всасывания

В Фармакокинетические исследования, проведенного для демонстрации биоэквивалентности натрия фолината по сравнению с лицензированным эталонным препаратом кальция фолината, были определены критерии биоэквивалентности по фармакокинетических параметров для D- и L-фолиевой кислот и метаболита 5-метилтетрагидрофолиевои кислоты. Растворы кальция фолината и натрия фолината является биоэквивалентными.

Распределение в организме

Объем распределения фолиниевой кислоты неизвестен. При внутривенном введении пиковый уровень концентрации в сыворотке крови исходного вещества (D / L-формилтетрагидрофолиевои кислоты, фолиниевой кислоты) достигается примерно через 10 минут.

Метаболизм

Активная изомерная форма - L-5-формилтетрагидрофолиева кислота - быстро метаболизируется в печени, превращаясь в метилтетрагидрофолиеву кислоту. Считается, что эта модификация не связана с наличием дигидрофолатредуктазы и происходит быстрее и полнее после перорального, чем после парентерального введения.

вывод

Неактивная изомерная форма - D-5-формилтетрагидрофолиева кислота - выводится практически полностью в неизмененном виде почками. Активная изомерная форма - L-5-формилтетрагидрофолиева кислота - частично выводится в неизмененном виде почками, но в основном метаболизируется с преобразованием фолиевой кислотой.

• Для уменьшения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (таких как метотрексат) при проведении цитотоксической терапии и при их передозировке у взрослых и детей. При проведении цитотоксической терапии эта процедура известна как «терапия спасения» фолинатом.
• В комбинации с 5-фторурацилом при проведении цитотоксической терапии.

Обратите внимание

Постоянно высоких серологических уровней метотрексата можно ожидать и при терапии метотрексатом в низких дозах, в частности при гидроторакс, асците, почечной недостаточности и недостаточном употреблении жидкости в течение терапии метотрексатом.

Повышенная чувствительность к натрия фолината или любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Натрия фолинат в комбинации с 5-фторурацилом не применять при наличии противопоказаний к применению фторурацила, в частности во время беременности и кормления грудью и при тяжелой диареи.

Терапию натрия фолинатом в комбинации с 5-фторурацилом нельзя начинать или продолжать пациентам, у которых наблюдаются симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы не будут полностью устранены. Пациентам с диареей следует находиться под наблюдением до ее полного устранения, поскольку диарея может вызвать быстрое клиническое ухудшение, что приводит к летальному исходу (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Об использовании фолиевой кислоты с метотрексатом или 5-фторурацилом во время беременности и лактации, см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью" и инструкции для препаратов, содержащих метотрексат и 5-фторурацил.

Натрия фолинат не предназначен для лечения пернициозной анемии или других видов анемии, обусловленных дефицитом витамина В12. Несмотря на то, что может наблюдаться гематологическая ремиссия, неврологические проявления прогрессируют.

Содиофолин применять только внутривенно - разведенным как инъекцию или после разведения как инфузию ─ и нельзя вводить интратекально, поскольку после интратекального передозировки метотрексата был зафиксирован летальный исход.

С сновные.

Необходимо применять натрия фолинат с метотрексатом или 5-фторурацилом под наблюдением врача-онколога с клиническим опытом проведения химиотерапии.

Многие цитотоксических препаратов - прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК - приводят к макроцитозу (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить натрия фолинатом.

Отсутствует влияние фолиниевой кислоты на другие цитотоксические препараты (например прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК).

Содиофолин нельзя применять для лечения злокачественной анемии, связанной с дефицитом витамина В12. Несмотря на то, что происходит гематологическая ремиссия, неврологические проявления сохраняются.

Динатрий фолинат / 5-фторурацил.

При применении в комбинации с 5-фторурацилом натрия фолинат может увеличивать или менять профиль токсичности 5-фторурацила, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее распространенные проявления - лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и / или диарея. При применении комбинации натрия фолината и 5-фторурацила дозу 5-фторурацила при проявлениях токсичности необходимо уменьшить по сравнению с дозой, которую применяют при монотерапии 5-фторурацилом. Токсичность, что наблюдается у пациентов, которых лечат комбинацией, качественно подобна токсичности, наблюдается при монотерапии 5-фторурацилом. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще, а ее проявления могут быть более тяжелыми или даже представлять угрозу для жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях необходимо отменить 5-фторурацила и натрия фолината и провести поддерживающую внутривенную терапию. Пациентов нужно проинструктировать, что в случае возникновения стоматита (от незначительного до умеренного степени тяжести язв) и / или диареи (водянистый стул или повышенная кишечная перистальтика) необходимо немедленно проконсультироваться с врачом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Терапию 5-фторурацилом в сочетании с натрия фолинатом не следует начинать или продолжать пациентам, которые имеют симптомы желудочно-кишечной токсичности любой тяжести, пока эти симптомы не исчезнут полностью.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечного токсичности, пациентов с диареей следует тщательно наблюдать, пока симптомы не исчезнут полностью, поскольку возможно быстрое клиническое ухудшение, что может привести к летальному исходу. В случае диареи или стоматита целесообразно уменьшить дозу 5-фторурацила, пока симптомы полностью не исчезнут. Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой физической работоспособностью из-за болезни подвержены такой токсичности, поэтому особенно следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

У пациентов пожилого возраста и пациентов, перенесших предварительную лучевую терапию, рекомендуется начинать с уменьшенной дозы 5-фторурацила.

Динатрий фолинат / метотрексат.

Натрия фолинат не следует назначать одновременно с противоопухолевым антагонистом фолиевой кислоты (например метотрексатом), чтобы изменить или уменьшить клиническую токсичность, поскольку терапевтический эффект антагониста может быть нивелирован, кроме случаев передозировки такого антагониста (см. Ниже). Однако одновременное применение с другими антагонистами (такими как триметоприм и пириметамин) не препятствует их антибактериальной активности. Более подробную информацию по уменьшению токсичности метотрексата следует смотреть в инструкции метотрексата.

Натрия фолинат не влияет на негематологических метотрексата, такую ​​как нефротоксичность при преципитации метотрексата и / или метаболита в почках. Метотрексата вызывает обратную почечную недостаточность. Задержка экскреции метотрексата может быть вызвана накоплением жидкости в третьем пространстве (то есть асцитом, экссудативным плевритом), почечной недостаточностью, неадекватной гидратацией или назначением нестероидных противовоспалительных средств, или салицилатов. При таких условиях могут быть показаны более высокие дозы натрия фолината или длительное введение.

Следует избегать чрезмерных доз натрия фолината, так как это может негативно сказываться на противоопухолевой активности метотрексата, особенно в ЦНС, где фолиевая кислота накапливается после повторных курсов.

Устойчивость к метотрексата в результате снижения мембранного транспорта предполагает также устойчивость к фолиевой кислоты, поскольку оба лекарственные средства используют ту же транспортную систему.

Во время лечения при случайной передозировке антагонистов фолиевой кислоты натрия фолинат следует вводить как можно быстрее. С увеличением интервала между введением антифолату (например метотрексата) и натрия фолината антитоксическое действие последнего снижается. Мониторинг концентрации метотрексата имеет важное значение при определении оптимальной дозы и длительности лечения натрия фолинатом.

Возможность приема других препаратов, взаимодействующих с метотрексатом или связываются с альбумином, всегда следует учитывать при оценке результатов лабораторных анализов или клинической токсичности.

Пациенты, больные эпилепсией.

У больных эпилепсией, которые получали фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимид, существует риск увеличения частоты приступов за счет уменьшения плазматических концентраций противоэпилептических лекарственных средств. Рекомендуется клинический мониторинг, возможно, мониторинг плазматических концентраций и в случае необходимости - коррекция дозы противоэпилептических лекарственных средств при введении натрия фолината и после прекращения его приема (смотри также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время беременности метотрексат следует вводить только по абсолютным показаниям, если польза для беременной преобладает возможные риски для плода. Если лечение метотрексатом или другими антифолатамы необходимо во время беременности и кормления грудью, не существует никаких ограничений в использовании натрия фолината.

Комбинированная терапия натрия фолинатом и 5-фторурацилом, как правило, противопоказана при беременности и в период лактации это касается также комбинированного применения натрия фолината с 5-фторурацилом.

Нет информации о влиянии фолиевой кислоты на фертильность и репродуктивную функцию. Нет доказательств вредного воздействия натрия фолината во время беременности.

Неизвестно, выделяется натрия фолинат в грудное молоко. Натрия фолинат можно назначать во время грудного вскармливания, когда это считается необходимым, в соответствии с терапевтических показаний.

Маловероятно, что натрия фолинат влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Способность управлять автотранспортом и работать с механизмами определяется общим состоянием пациента.

В комбинации с 5-фторурацилом безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Комбинированное применение натрия фолината и 5-фторурацила должен проводить врач, имеющий опыт лечения колоректального рака.

Препарат нельзя применять интратекально.

Содиофолин вводят разведенным в виде инъекции или после разведения путем инфузии. Раствор для инфузий необходимо готовить в асептических условиях. Препарат разводят раствором натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций. Содиофолин совместим с фторурацилом.

К применению пригоден только прозрачный раствор без видимых частиц.

Содержимое флакона предназначен только для однократного введения. Неиспользованный препарат необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

После смешивания с фторурацилом или после разведения 0,9% раствором хлорида натрия химическая и физическая стабильность раствора сохранялась в течение 72 часов при температуре 20-25 ° C. С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, медицинский персонал несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре

2 - 8 ° C, если только разведения проводили в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

1. Недельный режим

1.1. Умеренно высокая доза 5-фторурацила

500 мг / м2 фолиниевой кислоты, соответствует 546,5 мг / м2 натрия фолината, в виде инфузии в течение 2:00 и 600 мг / м2 5-фторурацила в виде болюсной инъекции через 1:00 после начала проведения инфузии натрия фолината.

Применяют 1 раз в неделю в течение 6 недель, что соответствует 1 цикла.

Повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли, эффекта лечения и состояния пациента.

Коррекция дозы 5-фторурацила

Дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от степени токсичности, наблюдается.

1.2. Висока доза 5-фторурацилу

500 мг / м2 фолиниевой кислоты, соответствует 546,5 мг / м2 натрия фолината, в виде инфузии в течение 1-2 часов с последующим введением 2600 мг / м2 5-фторурацила в виде инфузии в течение 24 часов.

Повторять 1 раз в неделю в течение 6 недель, что соответствует 1 цикла.

Повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли, эффекта лечения и состояния пациента.

Корректировка дозы 5-фторурацила

Дозы 5-фторурацила меняют в зависимости от уровня токсичности, наблюдается.

2. Лунный режим

2.1. Умеренно высокая доза натрия фолината

200 мг / м2 фолиниевой кислоты, соответствует 218,6 мг / м2 натрия фолината, ежедневно с последующим введением 370 мг / м2 5-фторурацила каждый день, оба препарата вводят внутривенно в виде болезненных инъекций.

Повторять в течение 5 дней подряд, что соответствует 1 цикла.

Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недель и затем каждые 5 недель. Количество циклов зависит от реакции опухоли на лечение.

Корректировка дозы 5-фторурацила

Дозы 5-фторурацила меняют в каждом следующем цикле в зависимости от степени токсичности, наблюдается.

2.2. Низкая доза натрия фолината

20 мг / м2 фолиниевой кислоты, соответствует 21,86 мг / м2 натрия фолината, ежедневно с последующим введением 425 мг / м2 5-фторурацила ежедневно, оба препарата вводят в виде болезненных инъекций. Повторять в течение 5 дней, что соответствует 1 цикла.

Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недель и каждые 5 недель после этого. Количество циклов будет зависеть от реакции опухоли на лечение.

Корректировка дозы 5-фторурацила

При отсутствии токсичности (особенно, если не наблюдается токсичности относительно костного мозга и в интервалах между циклами лечения не развиваются негематологические побочные эффекты) рекомендуется увеличить дозу 5-фторурацила на 10% в каждом случае.

Снижение и предотвращение интоксикации при терапии метотрексатом.

Только врачи, имеющие опыт терапии высокими дозами метотрексата, могут проводить лечение натрия фолинатом.

Профилактическое применение натрия фолината начинают, не дожидаясь результатов мониторинга уровня метотрексата в крови. После получения результатов анализа необходимо применять дозу в зависимости от уровня метотрексата в крови.

После применения натрия фолината можно применять дозу метотрексата больше

100 мг / м2. Не существует единых рекомендаций по дозировке и способу применения натрия фолината в качестве антидота при терапии метотрексатом в высоких дозах. Рекомендации по дозировке, которые указаны в таблице ниже, предоставленные в качестве примера.

Внутривенное применение метотрексата

начало лечения

Применяют не позднее чем через 18-30 часов после начала введения метотрексата.

окончания лечения

Не ранее чем через 72 часа после начала введения метотрексата. После окончания лечения уровень метотрексата должна быть ниже 10-7 моль / л, лучше - ниже 10-8 моль / л.

Чрезмерное введение натрия фолината может уменьшить эффективность метотрексата. При недостаточном введении натрия фолината могут наблюдаться токсические побочные эффекты при проведении терапии метотрексатом в высоких дозах.

Не было зарегистрированных последствий у пациентов, получавших натрия фолината в дозах, превышающих рекомендуемые.

Передозировка Содиофолину при применении метотрексата может ослабить действие метотрексата ( «чрезмерный спасение»).

В случае передозировки при применении 5-фторурацила и Содиофолину необходимо следовать рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила.

Классификация частоты побочных реакций:

очень часто (≥ 1/10)

часто (≥ 1/100, < 1/10)

нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

редко (≥ 1/10000, <1/1000)

очень редко (<1/10000)

неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных).

все показания

Комбинированная терапия с 5-фторурацилом

Натрия фолинат усиливает токсичность фторурацила (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как правило, профиль безопасности зависит от режима применения 5-фторурацила.

Ежемесячный режим:

Есть усиления иному 5-фторурацил-индуцированной токсичности (например, нейротоксичности).

Еженедельный режим:

Отчеты о побочных реакциях.

Отчеты о нежелательных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. о все подозреваемые побочные реакции следует информировать работников здравоохранения и соответствующие учреждения.

Если натрия фолинат назначен в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например котримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть либо уменьшена или полностью нейтрализована (см. Также раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение натрия фолината с 5-фторурацилом усиливает эффективность и токсичность 5-фторурацила. При применении натрия фолината вместе с 5-фторурацилом часто наблюдались такие побочные эффекты: диарея, обезвоживание, стоматит, лейкопения. Менее часто развивались инфекции, тромбоцитопения, тошнота, рвота, запор, общее недомогание, выпадение волос, дерматит и снижение аппетита. Диареи, угрожающих жизни, возникавшие при применении 600 мг / м2 5-фторурацила (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с натрия фолинатом. При применении натрия фолината в комбинации с 5-фторурацилом дозу 5-фторурацила нужно уменьшить по сравнению с дозой при монотерапии 5-фторурацилом.

Натрия фолинат может уменьшать эффект противоэпилептических средств фенобарбитала, примидона, фенилтоину и сукцинимид и может приводить к увеличению частоты эпилептических приступов (из-за снижения уровня противоэпилептических средств, принадлежащих к группе индукторов ферментов, в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма, одним из кофакторов которого является фолат ).

3 года.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2 ─ 8 ° С (в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке с целью предотвращения воздействия света.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 2 мл (100 мг), или 4 мл (200 мг), или 8 мл (400 мг) в стеклянном флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Даний лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі Спосіб застосування та дози.