Симдакс концентрат инструкция по применению

действующее вещество: левосимендан;

1 мл содержит 2,5 мг левосимендана;

Вспомогательные вещества: повидон, лимонная кислота, этанол.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Фармакологические. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальциезалежним способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает желудочковой релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ИИИ in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшения преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.

Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, предназначенного внутривенно в дозе насыщения (от 3 до 24 мкг / кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05-0,2 мкг / кг . По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливают после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламинов в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг / кг / мин.

Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л / кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значения степени связывания метаболита с белком составляет
39% и 42% соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется путем конъюгации к циклическим или N-ацетилированных цистеинилглицинових и цистеиновых конъюгатов. Примерно 5% метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинону (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой активного метаболита ацетаминофенилпиридазинону (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с пациентами, уровне ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

В системном кровообращения в значительных количествах обнаруживаются только два метаболита -
OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинакова у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное
воздействие на показатели гемодинамики (в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии Симдакс).

Вывод . Клиренс левосимендана составляет примерно 3 мл / мин / кг, а период полувыведения - примерно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44% - с калом. Более 95% дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в неизмененном виде левосимендана (<0,05% дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Максимальная концентрация метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана был подобный у пациентов с нарушениями легкой и средней степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена и AUC (площадь левосимендана, ограничивается графику концентрация в плазме-время) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определен. Тогда как OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализа, их клиренс низкий (примерно 8-23 мл / мин) и общий эффект вывода этих метаболитов при
4-часовом диализе очень низкий.

Пациенты с нарушением функции печени.

Никаких различий в фармакокинетике или в связке левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 аналогична таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Child-Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения
OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен в пациентов с умеренной степенью нарушений печени.

Дети.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил выявить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребенка.

Непродолжительное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходимо инотропное поддержка.

Повышенная чувствительность к левосимендана или к любой из вспомогательных веществ.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, которые влияют на наполнение желудочков сердца кровью и / или затрудняют отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, следовательно, левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятное воздействие на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется не менее 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии. Точную продолжительность всех гемодинамических эффектов не определено, но в целом влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение не менее 4-5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока снова не начнет повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если продолжается снижение артериального давления, но может быть и меньше
5 дней, если состояние больного стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степени тяжести печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Доступные ограниченные данные по выводу активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушение функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболитов, результатом чего может стать более выраженный и длительный влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию Симдакс следует проводить осторожно больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями.

Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Симдакс необходимо вводить с осторожностью и под пристальным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии или в случае, когда препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT.

Симдакс необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые могут угрожать жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучали.

Нет данных относительно применения Симдакс при таких нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальных причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Симдакс содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг / мл этанола, поэтому применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства беременным и кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают, нельзя ожидать, что пациент будет в состоянии управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Симдакс не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения препарата этим возрастным категориям ограничен.

Симдакс предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально, в соответствии с клинического состояния пациента и ответа на лечение.

Лечение необходимо начать с дозы насыщения 6-12 мкг / кг, которую вводят в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг / кг / мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг / кг рекомендуется пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и / или инотропных средств в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к сильной гемодинамической ответы, может быть связано с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30-60 минут с момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерной (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг / кг / мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг / кг / мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до
9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применяли самую низкую дозу насыщения 6 мкг / кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг / мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг / мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 1

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг / мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг / мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг / мл, дигоксин 0,25 мг / мл, нитроглицерин 0,1 мг / мл, можно вводить одновременно с Симдакс.

При хранении концентрат может приобрести оранжевого цвета, но это не значит, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разбавления не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Передозировка левосимендана может привести к артериальной гипотензии и тахикардии. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, которая была вызвана левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например допамином - у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином - у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клиническую ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг / кг / мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что, в результате, может иметь более выраженный и длительный влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует удлинения периода наблюдения.

Приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100, <1/10).

Нарушение обмена веществ и метаболизма .

Часто : гипокалиемия.

Психические расстройства .

Часто бессонница.

Со стороны нервной системы .

Очень часто : головная боль.

Часто : головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы .

Очень часто : желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто : фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта .

Часто : тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения.

Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования .

Часто : снижение уровня гемоглобина.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о мерцания желудочков у пациентов, которым применяли Симдакс.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивных препаратов за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, принимающим
β-адреноблокаторы и дигоксин. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводило к значительному потенцирование ортостатической гипотензии.

2 года.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 ° С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость. Симдакс нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.