Риксубис порошок инструкция по применению

действующее вещество: coagulation factor IX; 1 флакон с порошком содержит фактора свертывания крови IX рекомбинантного (нонаког гамма) 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 2000 МЕ или 3000 МЕ.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, натрия хлорид, кальция хлорида дигидрат, манит (Е 421), сахароза, полисорбат 80 флакон с растворителем содержит воду для инъекций - 5 мл.

1700 Ранчо Конеджо Бульвар, Саузенд Оукс, СА-91320, США.

Заявитель.

Baxter Helskea Corporation.

Местонахождение заявителя.

1700 Ранчо Конеджо Бульвар, Саузенд Оукс, СА-91320, США.

Фармокодинамика

Рекомбинантный фактор IX содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин, который относится к сериновых протеаз витамин K-зависимых факторов свертывания крови. Рекомбинантный фактор свертывания крови IX - это рекомбинантный, созданный на основе ДНК белок, предназначенный для терапевтического применения, имеет структурные и функциональные характеристики, сопоставимые со структурными и функциональными характеристиками эндогенного фактора IX. Фактор IX активируется при участии комплекса фактора VIIa / тканевого фактора во внешней системе коагуляции и при участии фактора XIa во внутренней системе коагуляции. Активированный фактор IX в сочетании с активированным фактором VIII активирует фактор X. Это приводит в конечном итоге к превращению протромбина в тромбин. После этого тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего может образоваться сгусток. Фактор ИХ является неактивным или его активность значительно снижена у пациентов с гемофилией B; в таком случае может возникнуть необходимость проведения заместительной терапии.

Гемофилия B представляет собой связанную с полом, врожденную патологию свертывающей системы крови, которая возникает в результате снижения уровня или полного отсутствия фактора IX, приводит к профузных кровотечений в суставы, мышцы или внутренние органы либо спонтанно, либо в результате случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия повышает плазменный уровень фактора IX, обеспечивает временную коррекцию дефицита фактора и останавливает тенденцию развития кровотечений.

Механизм действия. У пациентов с гемофилией B наблюдается дефицит фактора свертывания кровиIX, который необходим для эффективного гемостаза. Лечение с применением препарата Риксубис временно замещает отсутствует фактор свертывания крови IX.

Применение препарата Риксубис повышает плазменные уровни фактора IX и может временно исправить дефект коагуляции у этих пациентов путем уменьшения активированного частичного тромбопластинового времени.

Фармакокинетика

Рандомизированное слепое контролируемое перекрестное фармакокинетические исследования применения препарата Риксубис и другого коммерческого препарата, содержащего рекомбинантный фактор IX, был проведен с участием лиц при отсутствии у них кровотечения (в возрасте ≥ 15 лет). Участники исследования получали один из препаратов в виде внутривенной инфузии. Диапазон доз для препарата Риксубис и другого препарата, содержащего рекомбинантный фактор IX, составлял от 71,3 до 79,4 МЕ / кг и от 70,1 до 80 МЕ / кг соответственно. Фармакокинетические параметры были рассчитаны на основе измерений активности фактора IX в образцах крови в течение 72 часов после проведения каждой инфузии.

Фармакокинетическое оценку препарата Риксубис было повторено в проспективном открытом неконтролируемом исследовании применения препарата Риксубис лицам, принявших участие в предыдущем перекрестном Фармакокинетические исследования, а затем получали Риксубис в течение 26 ± 1 (среднее значение ± среднее отклонение) недель для стандартной профилактики с периодом накопления не менее 30 дней экспозиции к применению препарата Риксубис. Диапазон доз для препарата Риксубис в этом повторном Фармакокинетические исследования составлял от 64,5 до 79,2 МЕ / кг.

Активность препарата Риксубис была эквивалентна активности иного препарата, содержащего рекомбинантный фактор IX, учитывая данные о площади под кривой «концентрация в плазме крови-время» (AUC). В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры для всех оцениваемых участников исследования (согласно протоколу анализа).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры препарата РИКСУБИС после однократного и повторных дозировок

a Площадь под кривой «концентрация в плазме крови-время» от 0 до бесконечности (после инфузии).

b рассчитывается как (Cmax - концентрация фактора IX на исходном уровне), деленная на дозу в МЕ / кг, где Cmax представляет собой максимальную концентрацию фактора ИХ после инфузии.

cОбьем распределения в равновесном состоянии.

Данные, полученные от ранее леченных пациентов, принимавших участие в повторном in vivo тестировании по изучению восстановления в течение 26 недель, показали, что пошаговое восстановление фактора IX согласуется с течением времени (таблица 2).

Таблица 2

Пошаговое восстановление препарата Риксубис через 30 минут после инфузии

а рассчитывается как (C30 мин - концентрация фактора IX на исходном уровне), деленная на дозу в МЕ / кг, где C30 мин представляет собой концентрацию фактора ИХ через 30 минут после инфузии.

b Если не совпадает с визитом недели 26.

Ø Лечение и профилактика эпизодов кровотечений у пациентов, больных гемофилией В.

Ø лечения пациентов с гемофилией В.

Ø Стандартная профилактика для предотвращения кровотечений или уменьшение частоты эпизодов кровотечений у пациентов, больных гемофилией В.

Риксубис не показан для индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В.

Ø Повышенная чувствительность к препарату Риксубис или его вспомогательных веществ, а также к белку хомяка;

Ø синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром);

Ø признаки фибринолиза.

Особые меры безопасности.

Утилизируйте флаконы и систему Baxject II, а также иглу и шприц, которым проводилось введение препарата, отсоединив их друг от друга, в контейнере с плотными стенками, предназначенном для утилизации колющих и режущих инструментов. Не выбрасывайте содержимое этого контейнера в обычный бытовой мусор.

реакции гиперчувствительности

Во время применения препарата Риксубис были зарегистрированы реакции гиперчувствительности. Могут развиться анафилактические реакции и другие реакции гиперчувствительности. Риск высок во время ранней фазы начального воздействия концентратов фактора IX в ранее леченных пациентов, в частности у пациентов с высоким риском генных мутаций. Ранние признаки аллергических реакций, которые могут прогрессировать до развития анафилактической реакции, включают ангионевротический отек, тяжесть в грудной клетке, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, парестезии, беспокойство, свистящее дыхание, одышку. В случае если развиваются реакции аллергического или анафилактического типа, следует немедленно прекратить применение препарата и начать соответствующее лечение.

Опубликовано сообщение, которые показывают связь между возникновением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями. При наличии ингибитора необходимо оценить состояние пациентов, у которых развиваются аллергические реакции.

Риксубис содержит остаточные количества белков яичников китайского хомяка. У пациентов, получавших лечение препаратом может развиться повышенная чувствительность к указанным белков.

ингибиторы

Необходимо регулярно проводить оценку состояния пациентов относительно появления в них ингибиторов фактора IX с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если ожидаемые уровни активности фактора IX в плазме крови не будут достигнуты или если кровотечение не контролируется после применения рассчитанной дозы препарата, следует провести анализ, с помощью которого будут определены концентрации ингибитора фактора IX. В случае появления у пациента ингибитора обратитесь в специализированный центр лечения гемофилии.

Пациенты, у которых появились ингибиторы фактора IX, имеют повышенный риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилаксии в случае повторного применения препарата Риксубис. Применение препарата Риксубис пациентам с высоким титром ингибиторов фактора IX может быть неэффективным; в таком случае нужно рассмотреть другие терапевтические возможности.

Нефротичний синдром

После попытки индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В, у которых в крови присутствовали ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения препарата Риксубис в случае индукции иммунной толерантности не установлены.

тромбоэмболические осложнения

Применение препаратов, содержащих фактор IX, было связано с развитием тромбоэмболических осложнений (например тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза, артериального тромбоза). Через потенциальный риск развития тромбоэмболических осложнений необходимо проводить наблюдение за пациентами с целью раннего выявления признаков тромбоэмболии и изнурительной коагулопатии, когда препарат Риксубис применяется пациентам с заболеваниями печени, с признаками фибринолиза, в пери и послеоперационном периоде или пациентам с риском развития тромбоэмболических явлений или ДВС синдрома. Преимущества лечения Риксубис и риск развития этих осложнений должны быть взвешены у пациентов с ДВС или у тех, кто подвергается риску развития ДВС или тромбоэмболических осложнений.

Лабораторные исследования для мониторинга

Чтобы подтвердить, что адекватный уровень фактора IX был достигнут и поддерживается, необходимо отслеживать уровни активности фактора IX в плазме крови путем выполнения одноэтапного анализа свертывания крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Если ожидаемые уровни активности фактора IX в плазме крови не будут достигнуты или если кровотечение не контролируется при применении рекомендуемой дозы Риксубис, следует провести мониторинг наличия ингибиторов фактора IX. Результаты анализов, используемых для определения присутствия ингибитора фактора IX, нужно титровать в единицах Бетезда (БО).

предостережение

содержание натрия

Рассчитан содержание натрия в рекомбинантный фактор IX - 19 мг флакон. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с низким содержанием натрия.

Беременность: категория C.

Исследование репродуктивной функции животных на фоне применения препарата Риксубис не проводились. Также остается неизвестным, может препарат Риксубис оказывать повреждающее действие на плод при применении во время беременности или влиять на воспроизводство репродуктивного потенциала. Риксубис следует назначать беременным женщинам только в случае явной необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, проникает Риксубис в грудное молоко. В случае необходимости лечения следует решить вопрос о прекращении кормления грудью на период лечения.

Информация о последствиях влияния рекомбинантного фактора IX на способность управлять автотранспортом или другой техникой отсутствует.

Безопасность и эффективность применения препарата Риксубис в педиатрической практике не установлены.

Для введения только после восстановления препарата.

общие положения

· Каждый флакон препарата Риксубис содержит действующее вещество, рекомбинантный фактор IX (rFIX) в количестве, указанном в международных единицах на флаконе.

· Начинают лечение под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

· Дозы и продолжительность лечения Риксубис зависят от выраженности недостаточности фактора IX, места локализации и степени кровотечения, клинического состояния и возраста пациента, а также фармакокинетических параметров фактора IX, таких как пошаговое восстановление и период полувыведения.

· Доза препарата Риксубис может отличаться от дозы, содержащейся в продуктах фактора IX, полученных из плазмы крови. Пациентам, у которых наблюдаемый диапазон восстановления фактора IX находится на нижней границе нормы, может потребоваться коррекция дозы препарата Риксубис.

· Оценку активности фактора IX проводят с целью определения, уровень необходимой активности фактора IX в плазме крови уже достигнут. В случае необходимости следует откорректировать дозу и частоту повторных инфузий по мере надобности.

ингибиторы

Необходимо провести оценку состояния пациента о возможности появления ингибиторов фактора IX в случае, если ожидаемые уровни активности фактора IX в плазме крови не были достигнуты или если кровотечение не поддается контролю после применения соответствующей дозы препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендации по дозировке препарата

Расчет начальной дозы

Начальная доза Риксубис рассчитывается на основе эмпирических выводов, что в случае применения одной международной единицы препарата Риксубис на 1 кг массы тела ожидается увеличение циркулирующего уровня фактора IX на 0,9 МЕ / дл плазмы крови (на 0,9% нормы).

Расчет начальной дозы препарата Риксубис для лечения эпизодов кровотечений

Начальная доза = масса тела (кг) х желаемый прирост уровней фактора IX (в% нормы или в МЕ / дл) x обратная величина наблюдаемого восстановления (МЕ / кг в пересчете на МЕ / дл).

Восстановление показателей у ранее леченных пациентов

В основе расчета дозы препарата для восстановления показателей отдельно у каждого пациента лежит проведение серии анализов по оценке активности фактора IX на основе широкого спектра межиндивидуальных различий в восстановлении показателей. Титрования дозы проводят с учетом клинического ответа пациента и отдельных фармакокинетических параметров, в частности пошагового восстановления и периода полувыведения.

В случае пошагового восстановления на 0,9 МЕ / дл плазмы крови (на 0,9% нормы) доза рассчитывается следующим образом:

Доза препарата (МО) = масса тела (кг) х желаемый прирост уровней фактора IX (в% нормы или в МЕ / дл) x 1,1 дл / кг).

Примеры (если предположить, что базовый уровень фактора IX у пациента составляет <1% нормы):

1. В случае введения препарата Риксубис в дозе 4550 МЕ пациенту с массой тела 70 кг следует ожидать такого максимального писляинфузийного повышение уровня фактора IX: 4550 МЕ x 0,9 МЕ / дл / (МЕ / кг) / 70 кг = 58,5 МО / дл (на 58,5% от нормы).

2. Для пациентов с массой тела 60 кг требуется максимальное повышение уровня фактора IX на 70%. Соответствующая доза должна составлять: 60кгх70МО / дл / 0,9м / дл / (МЕ / кг) = 4667.

Контроль и профилактика эпизодов кровотечений и ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ лечения

Инструкции по дозировке препарата Риксубис для контроля и профилактики эпизодов кровотечений и ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ лечения представлены в таблице 3 и таблице 4 соответственно. Убедитесь, что уровень активности фактора IX достигается и поддерживается в течение заданного периода времени.

Таблица 3

Дозировка препарата в случае контролю и профилактике эпизодов кровотечений

Таблица 4

Дозировка препарата в случае ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ лечения

стандартная профилактика

Рекомбинантный фактор IX можно применять для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии B. Рекомендуемая доза для ранее леченных пациентов составляет от 40 до 60 ЕД на 1 кг массы тела 2 раза в неделю. Может потребоваться индивидуальном подборе дозы препарата в зависимости от фармакокинетики каждого отдельно взятого пациента, возраста пациента, характера кровотечения и физической активности.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования препарата Риксубис не включали лиц в возрасте от 65 лет. Неизвестно, будут ли пациенты пожилого возраста реагировать иначе, чем пациенты младшего возраста. Подбор дозы препарата для пациентов пожилого возраста нужно проводить индивидуально.

Подготовка и восстановление

Приведенные ниже процедуры предусмотрены как общие руководящие принципы подготовки и восстановления препарата Риксубис. Всегда работайте на чистой поверхности и мойте руки перед выполнением следующих процедур:

1. Во время процедуры восстановления используйте асептические методы.

2. Прогрейте флакон с препаратом Риксубис (сухой концентрат фактора) и флакон USP со стерильной водой для инъекций (растворитель) до комнатной температуры.

3. Снимите крышки с флаконов, содержащих концентрат фактора и растворитель.

4. Перед использованием флаконов продезинфицируйте пробки с помощью бактерицидного раствора, которым тщательно протрите пробки в течение нескольких секунд, и дайте им высохнуть. Поместите флаконы на ровную поверхность.

5. Откройте упаковку с устройством Baxject II путем снятия защитной пленки, не касаясь внутренней поверхности. Не беспокойте устройство Baxject II из упаковки. Обратите внимание, что устройство Baxject II предназначен для использования только с одним флаконом, содержащим препарат Риксубис, и с одним флаконом USP, содержащий стерильную воду для инъекций поэтому для разведения и изъятия в шприц содержания второго флакона нужно использовать другое устройство Baxject II.

6. Переверните упаковку с устройством Baxject II вверх дном и поместите устройство на флакон с растворителем. Нажмите вниз, чтобы полностью насадить прозрачный пластиковый штифт на пробку флакона.

7. Возьмите упаковку за ее края и снимите упаковку с устройства Baxject II. Не удаляйте защитный колпачок синего цвета с устройства Baxject II. Не прикасайтесь пластикового штифта белого цвета, остался открытым. Теперь флакон с растворителем подключен к устройству Baxject II и готов для подключения к флакону с препаратом Риксубис.

8. Для подключения флакона с растворителем во флакон с препаратом Риксубис переверните флакон с растворителем так, чтобы он находился сверху, и поместите его сверху на флакон, содержащий концентрат препарата Риксубис. Быстро полностью насадить пластиковый штифт белого цвета на пробку флакона, содержащего препарат Риксубис, нажав прямо вниз. Растворитель попадет во флакон, содержащий препарат Риксубис, с помощью вакуума.

9. Аккуратно и в течение длительного времени с помощью круговых движений перемешайте содержимое подключенных флаконов до полного растворения порошка. Не трясите. Не охлаждает после восстановления.

применение

Только для болюсного введения.

• Безопасность и эффективность введения препарата Риксубис путем длительной инфузии не установлены.

• До применения осмотрите лекарственные средства, предназначенные для парентерального введения, наличие твердых частиц и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не используйте препарат Риксубис в случае, если Вы заметите какие-либо доли или помутнение раствора; сообщите об этом компанию Бакстер.

· Выполнять введения препарата и обращаться с набором и иглами, предназначенными для введения препарата, следует с осторожностью. В случае чрескожной пункции с использованием иглы, загрязненной кровью, могут передаваться инфекционные вирусные заболевания, включая ВИЧ (СПИД) и гепатит. При ранениях необходимо получить неотложную медицинскую помощь. После однократного использования поместите иглы в специальный контейнер.

· Препарат Риксубис следует вводить при комнатной температуре и в течение 3:00 после восстановления. Любой неиспользованный препарат необходимо утилизировать.

1. Вместе с этим препаратом следует использовать пластиковый шприц.

2. Снимите защитный колпачок синего цвета с устройства Baxject II. Подключите шприц к устройству Baxject II. Будьте осторожны, чтобы не втянуть воздух в шприц.

3. Переверните систему вверх дном (флакон с концентратом фактора теперь сверху). Заполните концентратом фактора шприц, потянув поршень медленно назад. Отсоедините шприц от флаконов.

4. Вставьте иглу, предназначенную для внутривенного введения, к шприцу с помощью инфузионного устройства с крылышками ( «бабочки»), если он доступен. Обратите иглу вверх и удалите пузырьки воздуха, осторожно постукивая пальцем по шприцу и медленно и осторожно выталкивая воздух из шприца и иглы. Если пациент получает более одного флакона препарата Риксубис, в таком случае содержание нескольких флаконов может быть набран в один шприц.

5. Наложите жгут и подготовьте место введения препарата, протерев кожу должным образом салфеткой, смоченной спиртовым раствором.

6. Введите иглу в вену и снимите жгут. Медленно введите препарат Риксубис. Введите раствор со скоростью, не превышающей 10 мл в минуту.

7. Выньте иглу из вены и, используя стерильную марлевую салфетку, прижимайте место инфузии в течение нескольких минут.

Эффекты применения рекомбинантного фактора IX в превышающих рекомендуемые дозах не были охарактеризованы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в> 1% участников клинических исследований, были: нарушение вкуса, боль в конечностях и положительный результат теста на антитела к фурина.

Нежелательные реакции, которые наблюдались в> 1% участников клинических исследований, приведенные в таблице 5.

Таблица 5

Краткое описание побочных эффектов

а См. раздел «Иммуногенность».

иммуногенность

За каждым из 91 участника исследования проводилось наблюдение по торможения и связывания антител к фактору IX, а также по связыванию антител к белку яичников китайского хомяка и фурина в такие моменты времени: во время скринингового исследования, через 72 часа после первой инфузии препарата Риксубис и коммерческого препарата, содержащего рекомбинантный фактор IX, в перекрестной части фармакокинетического исследования, после 5 и 13 недель после первого введения препарата Риксубис и далее каждые 3 месяца. Антитела к фурина были протестированы внутрилабораторный с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Титры на уровне 1:20 или 1:40 считались сомнительными при использовании вышеописанного валидированного метода исследования, поскольку эти титры были слишком низкими, чтобы их можно было проверить с помощью подтверждающего теста.

Пациентов с нейтрализующими антителами к фактору IX обнаружено не было. В тринадцати участников исследования (14,3%) наблюдались низкие титры антител к фактору IX, которые не принадлежали к нейтрализующих антител, в одной или более временных точках. В двух из этих 13 участников эти антитела были обнаружены во время скрининговых исследований до получения препарата Риксубис. Никаких клинических неблагоприятных исходов не наблюдалось у любого из этих 13учасникив исследования.

В тринадцати участников исследования (14,3%) были обнаружены антитела к фурина (неопределенная специфичность). В четырех из этих 13 участников исследования антитела были обнаружены во время скрининговых исследований к лечению препаратом Риксубис. У одного участника исследования были обнаружены антитела после лечения препаратом сравнения и к лечению препаратом Риксубис. Еще один участник исследования должен был положительный титр антител на уровне 1:80, который не был обнаружен при исследовании в более поздний момент времени и, следовательно, считается временным. Второй участник исследования должен был положительный результат на антитела, полученного после закрытия базы данных, также рассматривался как временный результат. Никаких клинических неблагоприятных исходов не наблюдалось у любого из этих 15 участников исследования.

В ходе проведения исследования при использовании того же метода, как и во время клинического исследования, из 500 здоровых добровольцев 7% участников исследования имели титры антител на уровне 1:20 или 1:40 и 1,2% участников исследования имели более высокие титры антител - в диапазоне от 1:80 до 1: 320. Эти антитела рассматриваются как часть естественной реакции иммунной системы. На сегодня эти антитела не были связаны с какими-либо клиническими неблагоприятными результатами.

Выявление образование антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода исследования. Кроме того, на наблюдаемую частоту выявления положительных антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию выполнения анализа, обработку проб, при взятии проб, попутно применяемые лекарственные препараты и першопричинне заболевания.

Тромбогеннисть

Никаких клинических данных нет ни в тромбоэмболических осложнений у участников исследования. Среди тромбогенных маркеров (тромбин-антитромбин III, протромбиновый фрагмент 1,2 D-димер), которые определялись в ходе фармакокинетического части комбинированного исследования, не было выявлено признаков, которые бы указывали на клинически значимую тромбогеннисть в случае применения или препарата Риксубис, или препарата сравнения, содержит фактор IX.

Опыт применения препарата в послерегистрационный период

Поскольку о нижеприведенные реакции поступали спонтанные сообщения от популяции неопределенной численности, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (включая такие симптомы, как одышка, зуд).

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении еще одного рекомбинантного фактора IX: недостаточное восстановление фактора IX, развитие ингибитора, анафилаксия, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и тромбоз.

Данных о взаимодействии препаратов рекомбинантного фактора свертывания крови IX с другими лекарственными средствами нет.

2 года.

Восстановленный раствор хранить при комнатной температуре не более 3:00.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 ° до 8 ° С. Не замораживать.

В течение всего срока годности препарат может храниться при комнатной температуре (не выше 30 ° С) только в течение 1 года. Для этого необходимо указать на коробке дату изъятия препарата из холодильника.

Если препарат хранится при комнатной температуре, дальнейшее его хранения в холодильнике невозможно.

Несовместимость.

Этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

1 флакон с порошком лиофилизированным в комплекте с 1 флаконом с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл вместе с устройством для растворения Baxject ИИ в картонной коробке.

По рецепту.