Пролиа раствор инструкция по применению

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 60 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (E 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды /

Minervum 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.

Фармакологические.

механизм действия

Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), произведенное на клеточной линии млекопитающих (Chinese hamster ovary cells) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активации его рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL / RANK подавляет образование остеокластов, их функционирования и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.

фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Пролиа® быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей - С-телопептида коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) - через 3 дня. Пониженный уровень сохраняется в течение всего интервала между применением доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% до снижения примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает оборачиваемость эффектов лекарственного средства Пролиа® относительно ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.

Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования уровень ингибирования CTX деносумабом был подобным тому, который наблюдался у пациентов, впервые начали лечение этим препаратом.

иммуногенность

Во время клинических исследований не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к деносумабу. Менее 1% пациентов, лечившихся деносумабом не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на нейтрализующие связывающие антитела без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузе с остеопорозом

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у женщин в постменопаузальный период (7808 женщин в возрасте 60-91 год, из которых 23,6% имели распространены переломы позвонков) с исходными Т-показателям минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном сочленении между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью перелома 18,60% (децили: 7,9-32,4%) по основным остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4-14,9%) относительно перелома шейки бедра. Женщины с другими заболеваниями или те, кто лечился препаратами, которые могут влиять на кости, были исключены из исследования. Женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

Влияние на переломы позвонков

Пролиа® значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 1, 2 и 3 году применения (р <0,0001) (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Влияние Пролиа® на риск новых переломов позвонков

* P <0,0001, ** p <0,0001 - разведывательный анализ

Влияние на переломы шейки бедра

Препарат Пролиа® продемонстрировал относительное снижение на 40% (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома шейки бедра в течение 3 лет (р <0,05). Частота переломов шейки бедра была 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе Пролиа® через 3 года.

При Апостериорные анализе у женщин> 75 лет снижение относительного риска на 62% наблюдалось при применении препарата Пролиа® (1,4% снижение абсолютного риска, р <0,01).

Влияние на все клинические переломы

Препарат Пролиа® значительно снизил переломов всех типов / групп (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Влияние Пролиа® на риск клинических переломов в течение 3 лет

* p ≤ 0,05; ** p = 0,0106 ( вторичная конечная точка включена в регулирование кратности) , *** р ≤ 0,0001

+ Частота событий базируется на расчете по методу Каплана-Мейера в течение 3 лет.

1 Включает клинические вертебральные и невертебральных переломы.

2 исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, кисти, фаланг пальцев рук и ног.

3 Включая таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечья и бедра.

4 Включает клинические вертебральные переломы, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как это определено ВОЗ.

У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤ -2,5 препарат Пролиа® снижает риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р <0,001, разведывательный анализ).

Снижение частоты новых вертебральных переломов, переломов шейки бедра и невертебральных переломов из-за применения Пролиа® течение 3 лет были последовательными независимо от 10-летнего выходного риска переломов.

Влияние на минеральную плотность костей

По сравнению с плацебо на 1, 2 и 3 году препарат Пролиа® значительно повышал МПК во всех анатомических областях. Препарат Пролиа® повысил МПК на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в тазобедренном сочленении, на 4,8% в шейке бедренной кости, на 7,9% в вертеле бедренной кости, на 3,5% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,1% во всем организме в течение 3 лет (все р <0,0001).

В клинических исследованиях эффектов отмены препарата Пролиа® МПК вернулась примерно до уровней, которые наблюдались перед лечением, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 месяцев после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение препаратом Пролиа® необходимое для поддержания эффекта лекарственного средства. Повторное применение препарата Пролиа® привело к повышению МПК, подобного такого как при первом применении Пролиа®.

Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза

В целом 4550 женщин (2343 из которых применяли Пролиа® и 2207 - плацебо), которые пропустили не более одной дозы препарата в базовом исследовании, описанном выше, и завершили визит, предусмотренный исследованием на 36 месяца, участвовали в 7-летнем многонациональном многоцентровом открытом несравнительном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг Пролиа® каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (по крайней мере 1 г) и витамин D (по крайней мере 400 МЕ). В целом 2626 пациенток (58% женщин, включенных в расширенное исследование, то есть 34% женщин, включенных в базовое исследовании) завершили расширенное исследование.

У пациентов, получавших Пролиа® течение периода продолжительностью до 10 лет, МПК увеличилась от исходных данных основного исследования на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в тазобедренном сочленении, на 9,0% в шейке бедренной кости, 13,0% в вертеле и на 2,8% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости. В конце исследования у пациентов, лечившихся в течение 10 лет, средний Т-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составил -1,3.

Частота переломов оценивалась как конечная точка безопасности, однако эффективность предотвращения переломов оценить нельзя вследствие большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, принимавших деносумаб течение 10 лет (n = 1278), суммарное количество новых случаев вертебральных и невертебральных переломов составляла примерно 6,8% и 13,1% соответственно. У пациентов, которые по каким-либо причинам не завершили исследования, частота возникновения переломов в течение периода лечения была более высокой.

Тринадцать установленных случаев остеонекроза челюсти (ОНЩ) и два установлены случаи атипичных переломов бедренной кости наблюдались в ходе расширенного исследования.

Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 1 года, исследовали в 242 мужчин в возрасте 31-84 лет. Субъекты с рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2 были исключены из исследования. Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 800 МЕ) ежедневно.

Основным показателем эффективности была процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность по переломов ни оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК во всех анатомических областях в течение 12 месяцев: на 4,8% в поясничном отделе позвоночника, на 2,0% в тазобедренном сочленении, на 2,2% в шейке бедренной кости, на 2,3 % в вертеле бедренной кости и на 0,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости (все р <0,05) .Пролиа® увеличил показатель МПК поясничного отдела позвоночника от исходных данных в 94,7% мужчин на конец 1 года. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев (р <0,0001).

Гистология костей у женщин в постменопаузе и мужчин с остеопорозом

Гистологию костей оценивали в 62 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом или низкой костной массой, ранее не получавших терапии по поводу остеопороза или перешедших из предшествующей терапии алендронатом и после 1-3 лет лечения с применением Пролиа®. Пятьдесят девять женщин приняли участие в пиддослидженни костной биопсии на 24 месяца (n = 41) и / или 84 месяца (n = 22) расширенного исследования, проведенного с участием женщин в постменопаузе с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали в 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения Пролиа®. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрия в расширенном исследовании показали,

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, эт ' связанной с андрогенной депривацией

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет, исследовали у мужчин с гистологически подтвержденным неметастатического раком предстательной железы, получавших андроген депривационного терапию (АДТ) (1468 мужчин в возрасте 48-97 лет). Эти пациенты были подвержены повышенному риску перелома (определяется как возраст> 70 ​​лет или возраст <70 лет и Т-показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости <1,0 или наличие остеопоротических перелома в анамнезе). Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно повысил МПК во всех анатомических областях в течение 3 лет на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в тазобедренном сочленении, на 4,9% в шейке бедренной кости, на 6,9 % в вертеле бедренной кости, на 6,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,7% во всем организме (все р <0,0001). В проспективное запланированном разведывательном анализе наблюдалось значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертеле бедренной кости через 1 месяц после применения начальной дозы.

Препарат Пролиа® продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через 1 год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (все р <0,01).

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с ад " ювантною терапией ингибитором ароматазы

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет, исследовали у женщин с неметастатического раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35-84 лет) и с базовым уровнем Т-показателя МПК между 1,0 и -2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости. Все женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

Основным показателем эффективности была процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность по переломов ни оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК в течение 2 лет на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, 4,7% в тазобедренном сочленении, на 3,6% в шейке бедренной кости, на 5,9% в вертеле бедренной кости на 6,1% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,2% во всем организме (все р <0,0001).

Лечение потери костной массы, связанной с системной терапией ГКС

Эффективность и безопасность применения препарата Пролиа® исследовали в 795 пациентов (70% женщин и 30% мужчин) в возрасте от 20 до 94 лет, получавших ≥ 7,5 мг перорального преднизона ежедневно (или его эквивалент).

Были изучены две субпопуляции: пациенты, которые продолжают прием глюкокортикоидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение ≥ 3 месяцев до включения в исследование; n = 505 ), и пациенты, которые недавно начали принимать глюкокортикоиды (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение <3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1: 1) для получения или Пролиа® по 60 мг подкожно один раз каждые 6 месяцев в, или ризедроновой кислоты по 5 мг перорально один раз в сутки (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно получали кальций (по крайней мере 1000 мг) и витамин D (по крайней мере 800 МЕ).

Влияние на минеральную плотность костей

В субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронат через 1 год (Пролиа® - 3,6 % , ризедронат - 2,0 % ; p <0,001) и через 2 года (Пролиа® - 4,5 % , ризедронат - 2,2 % ; р <0,001). В субпопуляции, что начала прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронат через 1 год (Пролиа® - 3,1 % , ризедронат - 0,8 %; p <0,001) и через 2 года (Пролиа® - 4,6 % , ризедронат - 1,5 % ; р <0,001).

Кроме того, препарат Пролиа® продемонстрировал значительно больше средний процент повышения МПК от исходного уровня по сравнению с ризедронат в области тазобедренного сочленения, шейки бедренной кости и вертела бедренной кости.

Исследование было назначено для демонстрации разницы при переломах. Через 1 год частота возникновения новых рентгенологических переломов позвонков составила 2,7 % (деносумаб) против 3,2 % (ризедронат). Частота возникновения невертебральных переломов составила 4,3 % (деносумаб) против 2,5 % (ризедронат). Через 2 года соответствующие цифры составляли 4,1 % против 5,8 % для новых рентгенологических переломов позвонков и 5,3 % против 3,8 % для невертебральных переломов. Большинство переломов состоялась в субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов.

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательства предоставлять результаты исследований препарата Пролиа® во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивною терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению в педиатрии.

Фармакокинетика.

абсорбция

После подкожного введения в дозе 1,0 мг / кг, что примерно соответствует утвержденной дозе 60 мг учитывая показатели AUC, экспозиция составляла 78% от уровня, полученного при введении той же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумабу максимальная концентрация в сыворотке крови деносумабу (Cmax), составляет 6 мкг / мл (диапазон - 1-17 мкг / мл) и достигается за 10 дней (диапазон - 2-28 дней).

Метаболизм

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

вывод

После достижения Cmax сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон - 1,5-4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения составляет 26 дней (диапазон - 6-52 дней). В 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не обнаруживался.

При многократном применении деносумабу в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумабу не влияло формирования связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумабу.

Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшение экспозиции препарата учитывая показатели AUC и Cmax. Однако такая тенденция не считается клинически значимым, поскольку фармакодинамический оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличением МПК, которые были постоянными в разных весовых категориях больных.

Линейность / нелинейность

В ходе исследований дозозависимости был обнаружен нелинейный связь фармакокинетики деносумабу с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, но приблизительное пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг.

почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждающихся в диализе, уровень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику деносумабу.

печеночная недостаточность

Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В общем моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будете иметь влияния на фармакокинетику деносумабу.

Детская популяция

Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не оценивался.

Данные доклинических исследований

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз в яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы, выше в 100-150 раз отрекомендованных для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов мишеней.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумабу не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумабу НЕ оценивался в длительных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение образования лимфоузлов плода и не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярный развитие желез во время беременности).

В исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб течение периода, эквивалентном I триместра беременности, при дозировке на уровне AUC, до 99 раз выше дозы у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено отрицательного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучались.

В другом исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб течение беременности при дозировке на уровне AUC, в 119 раз выше дозы у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровня мертворождения и постнатальной летальности; нарушение роста костей, которые проявлялись снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижения неонатального роста плода. Максимальная доза, не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевиден). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличался от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидных желез временно повышался у обезьян после овариэктомии, получавших деносумаб.

У самцов мышей, путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелома, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирования костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.

Нокаутные мыши (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL.

У новорожденных мышей ингибирования RANKL (целевая терапия деносумабом) высокими дозами конструкции остеопротегерину, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с угнетением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимые в этой модели, когда дозирования ингибиторов RANKL было прекращено. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг / кг) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывания зубов.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузе препарат Пролиа® значительно уменьшает риск переломов позвонков, переломов нехребцевои локализации и переломов бедра.

Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, которые получают гормоносупресивну терапию в связи с раком предстательной железы (см. Раздел «Фармакологические»). У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормоносупресивну терапию, Пролиа® значительно снижает риск переломов позвонков.

Лечение потери костной массы, это связано с длительной системной терапии глюкокортикоидами и, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. Раздел «Фармакологические»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Гипокальциемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Пополнение кальция и витамина D

Для всех пациентов очень важно адекватное потребление кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении

гипокальциемия

Важно идентифицировать пациентов с риском возникновения гипокальциемии. Корректируют гипокальциемии с помощью адекватного употребления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендуемый клинический мониторинг уровня кальция в крови пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после начальной дозы. Если у любого пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. Раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемии.

В условиях постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о тяжелой симптоматическую гипокальциемии, в т.ч. летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также возникать позже.

Сопутствующее лечение ГКС является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) или у тех, кто находится на диализе, увеличивается риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона растут с увеличением степени почечной недостаточности. Для этих пациентов особенно важны адекватное потребление кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. Выше).

инфекции кожи

У пациентов, принимающих препарат Пролиа®, могут возникнуть инфекции кожи (в основном целлюлит), приводящих к госпитализации (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ)

Полученные редкие сообщения о ОНЩ у пациентов, находящихся на лечении остеопороза препаратом Пролиа® (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с поражениями мягких тканей ротовой полости, которые не заживают, следует на один месяц отложить начало / новый курс лечения.

Перед лечением деносумабом больным с сопутствующими факторами риска нужна предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценки соотношения польза / риск.

Факторы, которые следует принять во внимание при оценке риска развития у пациента ОНЩ:

• сила лекарственного средства, тормозит резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости
• рак, сопутствующие состояния (например анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания периодонта, несоответствующее протезирование зубов, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (экстракции зубов).

Все пациенты должны соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомы со стороны ротовой полости, включая подвижность зубов, боль или отеки, раны, которые не заживают, или выделения из ран во время лечения деносумабом .

Если после внимательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их следует проводить в дни непосредственно перед или сразу после введения препарата Пролиа®.

возникновения ОНЩ требует проведения врачом пациента вместе со стоматологом или хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ клинической оценки и составления плана лечения пациента. Необходимо рассмотреть возможность временной остановки лечения пока остеонекрозе челюсти не будет преодолено и факторы риска не будут смягчены.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала, возникавшие при лечении деносумабом. К возможным факторам риска возникновения остеонекроза наружного слухового канала принадлежат применения стероидов и химиотерапия и / или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового канала необходимо учитывать при лечении деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

У больных, которые лечились деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. Раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в пидвертлюжний или диафизальний области бедра. Эти явления характеризуются специфическими радиографическая показателям. О атипичные переломы бедра также сообщалось у пациентов с определенными коморбидными состояниями (например дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазия) и при применении определенных лекарств (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивными терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бисфосфонатов, часто является билатеральных; таким образом,

Нужно рассмотреть отмену препарата Пролиа® для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке пациента на основе индивидуального соотношения польза / риск.

Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, которые имеют такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивными действия

Длительное лечение препаратами антирезорбтивными действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) может приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, таких как остеонекрозе челюсти и атипичные переломы бедра, в результате существенного подавления процесса ремоделирования костной ткани (см. Раздел «Способ применения и дозы») .

Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб

Пациенты, которые лечатся препаратом Пролиа®, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых больных с метастазами в кости из солидных новообразований).

Сухой природный каучук

Колпачок иглы на предварительно заполненном шприце одноразового использования содержит сухой природный каучук (производная латекса), что может привести аллергическую реакцию.

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Это лекарственное средство содержит 47 мг сорбита в каждом мл.

Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и прием сорбита (или фруктозы ), который получают с пищей.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 60 мг, то есть практически свободный от натрия.

беременность

Существуют ограниченные данные по применению деносумабу беременным женщинам. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. Раздел «Данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не рекомендуется к применению беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Пролиа® и не менее 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Пролиа®, вероятно, будут сильнее во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линий но образом с развитием беременности, причем наибольшее количество переносится в течение третьего триместра.

кормление грудью

Неизвестно, выводится деносумаб в грудное молоко. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL отключен из-за удаления гена (нокаутных мышах) позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишень для деносумабу см. Раздел «Фармакологические») влияет на созревание молочных желез, что приводит к нарушениям кормления грудью после родов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Решение об отказе от грудного вскармливания или от лечения Пролиа® следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для ребенка и лечения Пролиа® для матери.

фертильность

Данных о влиянии деносумабу на фертильность человека нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов на фертильность (см. Раздел «Данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не имеет или имеет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат Пролиа® не рекомендуется для применения у детей (в возрасте <18 лет), поскольку безопасность и эффективность Пролиа® для пациентов детского возраста не установлены. В экспериментальных исследованиях на животных ингибирования рецептора-активатора ядерного фактора kB (RANK) / лиганда RANK (RANKL) сопровождалось ингибированием роста костей и задержкой прорезывания зубов (см. Раздел «Данные доклинических исследований»).

дозировка

Рекомендуемая доза Пролиа® - одна подкожная инъекция 60 мг 1 раз каждые 6 месяцев, вводится в бедро, живот или наружную поверхность плеча.

Пациенты как дополнение к лечению должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. Раздел «Особенности применения»).

Оптимальная общая продолжительность лечения остеопороза путем применения препаратов антирезорбтивными действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) не была определена. Необходимо периодически пересматривать вопрос о потребности в непрерывном лечении, учитывая пользу и потенциальный риск от применения деносумабу для каждого отдельного пациента, особенно через 5 или более лет лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

почечная недостаточность

Изменять дозу препарата для лечения больных с почечной недостаточностью не требуется (см. Раздел «Особенности применения» по рекомендациям по контролю за содержанием кальция).

Нет данных по пациентов с длительной системной терапией ГКС и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин).

печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность деносумабу для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучали (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не требуется.

способ применения

Для подкожного введения.

Препарат должны применять пациенты, прошедшие инструктаж по технике инъекционного введения.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации:

• Перед применением раствор Пролиа® необходимо осмотреть на наличие твердых частиц или изменения цвета. Раствор можно использовать, если он содержит частицы или помутнел или изменил свой цвет.
• НЕ встряхивать.
• Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать предварительно заполненном шприце нагреться до комнатной температуры (до 25 ° C) перед инъекцией и вводить препарат медленно.
• Нужно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца.

Любое количество лекарственного средства, осталась в предварительно заполненном шприце после инъекции, следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.

Указания для пациента по использованию предварительно заполненного шприца с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой.

Лекарственный препарат

Во всех указанных случаях обратитесь к врачу или медицинского работника.

В ходе клинических исследований не было получено данных о передозировке препарата. В клинических исследованиях деносумаб применяли при дозах до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза - до 1080 мг за 6 месяцев) и не наблюдалось других, кроме уже перечисленных, побочных эффектов.

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенные побочные эффекты при применении препарата Пролиа® (которые наблюдались в более чем одного пациента из десяти) является скелетно-мышечная боль и боль в конечностях. Редкие случаи целлюлита; редкие случаи гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»: Описание отдельных побочных реакций) наблюдались у пациентов, принимающих препарат Пролиа®.

Табличный список побочных реакций

В таблице 3 описаны побочные реакции, по которым были сообщения в ходе клинических испытаний фазы II и III при применении у больных с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормональную терапию и / или спонтанные сообщения.

Побочные реакции классифицированы в следующие группы в соответствии с частотой их возникновения (см. Таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1 / 100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В рамках каждой группы побочные реакции указаны по частоте и системой и представлены в порядке убывания частоты.

Таблица 3. Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормоносупресивну терапию

1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. «Особенности применения».

В общем анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фазы сообщалось о заболеваемости гриппом. Которая составила 1,2% для деносумабу и 0,7% для плацебо. Однако, этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не обнаружен при стратифицированном анализе.

Описание отдельных побочных реакций

гипокальциемия

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом, примерно 0,05% (2 из 4050) имели снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль / л) после введения препарата Пролиа®. Снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль / л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получающих гормональную терапию, ни в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом.

По данным постмаркетингового наблюдения, сообщались редкие случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском возникновения гипокальциемии, которые принимали препарат Пролиа®, и преимущественно в первые недели после начала терапии. Случаи клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгации интервала QT, тетании, судороги и изменения психического состояния (см. Раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии, которые были обнаружены в ходе клинических исследований с применением деносумабу, включали парестезии или жесткость мышц, подергивание, спазмы и мышечные Судом.

кожные инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы, общая частота инфекций кожи была подобной в группе плацебо и группе, где принимали препарат Пролиа®: у женщин в постменопаузе с остеопорозом (плацебо [1,2%, 50 из 4041] по сравнению с препаратом Пролиа ® [1,5%, 59 из 4050]) у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8%, 1 из 120] по сравнению с препаратом Пролиа® [0%, 0 из 120]) у пациентов с раком молочной железы или простаты, получающих гормональную терапию (плацебо [1,7%, 14 из 845] по сравнению с препаратом Пролиа® [1,4%, 12 из 860]). Кожные инфекции, которые привели к госпитализации составили 0,1% (3 из 4041) среди женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших плацебо по сравнению с 0,4% (16 из 4050) среди женщин, принимавших препарат Пролиа®. В большинстве случаев это был целлюлит. Инфекции кожи, которые сообщались как серьезные побочные реакции,

остеонекроз челюсти

Случаи возникновения ОНЩ сообщались редко, у 16 ​​больных, в клинических испытаниях при остеопорозе и при раке молочной железы или рака простаты у пациентов, получавших гормональную терапию с общим количеством 23148 ​​пациентов (см. Раздел «Особенности применения»). 13 из этих случаев произошли у женщин в постменопаузе с остеопорозом во время клинического испытания фазы III с продолжением дальнейшего лечения Пролиа® до 10 лет. Частота случаев возникновения остеонекроза челюсти составила 0,04% через 3 года, 0,06% через 5 лет и 0,44% через 10 лет лечения Пролиа®. Риск возникновения остеопороза челюсти рос с увеличением периода лечения Пролиа®.

Атипичные переломы бедра

У пациентов, которым применяли препарат Пролиа® по программе клинических испытаний лечения остеопороза, редко сообщалось о атипичные переломы бедра (см. Раздел «Особенности применения»).

дивертикулит

В фазе III одного плацебо-контролируемого клинического исследования пациентов с раком простаты, которые получали ADT наблюдали дисбаланс в побочных реакциях относительно дивертикулита (1,2% - в группе деносумабу, 0% - в группе плацебо). Заболеваемость дивертикулитом была сопоставима между группами лечения у женщин в постменопаузе или мужчин с остеопорозом и у женщин с лечением неметастатического рака молочной железы ингибитором ароматазы.

медикаментозная гиперчувствительность

При постмаркетинговых наблюдениях у пациентов, получавших лечение препаратом Пролиа®, наблюдались редкие явления медикаментозной гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритема и анафилактические реакции.

Мышечно-скелетные боли

При постмаркетинговых наблюдениях у больных, получавших препарат Пролиа®, сообщали о мышечно-скелетной боли, включая тяжелые случаи. В клинических испытаниях мышечно-скелетные боли наблюдали очень часто в обеих группах исследования: лечение деносумабом и плацебо. Нечасто сообщали о мышечно-скелетной боли, приводил к прекращению лечения в клиническом исследовании.

Лишаеподибни высыпания, вызванные лекарственным средством.

Лишаеподибни высыпания, вызванные лекарственным средством (например реакции подобные п лескат ого лишь аю ), отмечались у пациентов в постмаркетинговые ный период.

Другие специальные группы пациентов

почечная недостаточность

В клинических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) или пациенты, получающие диализ, подвергаются большему риску гипокальциемии при отсутствии добавок кальция. Адекватное потребление кальция и витамина D имеет важное значение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, получающих диализ (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему отчетности.

В исследовании взаимодействия было установлено, что препарат Пролиа® не влияет на фармакокинетику мидазолама, что метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния Пролиа® на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4.

Клинических данных относительно взаимодействия деносумабу и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.

По данным исследования (при переходе с предшествующей терапии алендронатом на лечение деносумабом), у женщин в постменопаузе с остеопорозом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумабу не изменились после предыдущего применения алендроната.

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° C в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке. Не замораживать. НЕ встряхивать. Срок годности после извлечения из холодильника - 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Из-за отсутствия исследований совместимости, это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Предварительно заполненный шприц

Стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, содержащей 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненном шприце с защитным устройством в блистере, помещенном в картонную коробку,

или

стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненном шприце в блистере или без блистера, помещенном в картонную коробку.

По рецепту.