Орунгал раствор инструкция по применению

действующее вещество: itraconazole;

1 мл раствора содержит 10 мг итраконазола;

Вспомогательные вещества: циклодекстрины, кислота соляная концентрированная, пропиленгликоль, натрия гидроксид, сахарин натрия, сорбита раствор, который не кристаллизуется (Е 420), вишневый ароматизатор 1, вишневый ароматизатор 2, карамель, вода очищенная.

Турнхоутсевег 30 Беерс, 2340, Бельгия / Turnhoutseweg 30 Beerse, 2340, Belgium.

Фармакологические.

Механизм действия.

Итраконазол угнетает грибковую 14α-деметилазы, что приводит к снижению синтеза эргостерола клетками грибов и, как следствие, к нарушению синтеза клеточных мембран грибов.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики для итраконазола и для триазолов в целом недостаточно понятный и сложный из-за ограниченного понимания противогрибкового фармакокинетики.

Механизм резистентности.

Резистентность грибов к азолов развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанными механизмами являются:

Точка.

Контрольные точки для итраконазола еще не были установлены для грибов с помощью методов EUCAST.

С использованием методов CLSI контрольные точки для итраконазола были установлены только для разновидностей Candida из поверхностных инфекций слизистых оболочек. Точки CLSI: чувствительный ≤ 0,125 мг / л и резистентный ≥ 1 мг / л.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и со временем для отдельных видов, местная информация о резистентности является желанной, особенно при лечении серьезных инфекций. При необходимости требуется совет эксперта, если местная распространенность резистентности такова, что польза препарата не менее при некоторых видах инфекций сомнительна.

In vitro чувствительность грибов к итраконазолу зависит от размера посевного материала, температуры инкубации, фазы роста грибов и питательной среды, которое используется. По этим причинам минимальная подавляющая концентрация итраконазола может значительно меняться. Чувствительность основывается на MIC90 <1 мг итраконазола / л, нет никакой корреляции между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью.

1 Можно выявить у пациентов, вернувшихся из путешествия, кроме путешествий по Европе.

2 Были сообщения о резистентные к итраконазолу штаммы Aspergillus fumigatus.

3 Естественная промежуточная чувствительность.

Дети.

Переносимость и безопасность приема раствора итраконазола исследовались как профилактика грибковых инфекций у 103 пациентов в возрасте от 0 до 14 лет (медиана возраста - 5 лет) в III фазе открытого неконтролируемого исследования. Большинство пациентов (78%) проходили аллогенной трансплантации костного мозга вследствие злокачественных заболеваний крови. Все пациенты получали дозу итраконазола 5 мг / кг в сутки за один или несколько приемов. Согласно дизайном исследований, никаких официальных выводов о полученной эффективности не было сделано. Наиболее частыми побочными реакциями были рвота, нарушение функций печени и боль в животе.

Фармакокинетика.

Общая фармакокинетическая характеристика. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 2,5 часа после приема перорального раствора. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме в течение повторных приемов. Состояние равновесной концентрации, как правило, достигается в течение примерно 15 дней со значениями Cmax и AUC, что в 4-7 раз выше, чем после однократного приема. Равновесная Cmax примерно 2 мкг / мл после перорального применения 200 мг один раз в сутки. Конечный период полувыведения итраконазола обычно составляет от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34-42 часов при многократном применении. После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме уменьшается до уровня, который почти невозможно обнаружить, в течение 7-14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний общий клиренс плазмы после введения итраконазола составляет 278 мл / мин. Клиренс итраконазола уменьшается при применении высоких доз через насыщаемая печеночный метаболизм.

Абсорбция. Итраконазол быстро абсорбируется после приема перорального раствора. Максимальные уровни в плазме крови наблюдаются через 2,5 часа после приема препарата натощак. Биодоступность итраконазола при применении препарата после еды составляет приблизительно 55% и увеличивается на 30% после приема орального раствора Орунгал® натощак. Экспозиция итраконазола в плазме при применении перорального раствора выше, чем при применении капсул в той же дозе (см. Раздел «Особенности применения»).

Распределение . Большая часть итраконазола в плазме крови связывается с белками (99,8%), альбумин является главным связующим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Он также родство с липидами. Лишь 0,2% итраконазола в плазме находится в несвязанном состоянии. Объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), что позволяет предположить его значительное распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, а накопления в кератиновых тканях, в частности коже, - в 4 раза выше. Концентрации в спинномозговой жидкости намного ниже, чем в плазме, однако эффективность по инфекций спинномозговой жидкости была продемонстрирована.

Метаболизм. Итраконазол в основном метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Как показали исследования in vitro , фермент CYP3A4 является главным энзимом, включенным в метаболизм итраконазола. Основным метаболитом является гидрокси, который in vitro оказывает противогрибковое действие, сравнимое с таковой у итраконазола. Уровень гидроксиитраконазола в плазме крови почти в 2 раза выше, чем соответствующий уровень итраконазола.

Вывод.Итраконазол выводится из организма главным образом в виде неактивных метаболитов (35%) и калом (54%) в течение одной недели после перорального применения. Почечная экскреция итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от внутривенно введенной дозы. После приема внутрь дозы с радиоактивной меткой вывода итраконазола в неизмененном виде с калом составило от 3% до 18% дозы. Перераспределение итраконазола с кератиновых тканей несущественен, вывод итраконазола из этих тканей связано с эпидермального регенерацией. В отличие от плазмы, концентрация в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а в ногтевом кератине, где итраконазол может быть обнаружен через 1 неделю после начала лечения,

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Итраконазол метаболизируется в печени. Фармакокинетические исследования применения разовой дозы итраконазола 100 мг (капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 больных добровольцев с циррозом печени. Статистически значимое снижение Cmax в среднем на 47% и двукратное увеличение периода полувыведения (t1 / 2) (37 ± 17 по сравнению с 16 ± 5:00) итраконазола отмечалось у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общая экспозиция итраконазола на основе значения AUC была сопоставимой у пациентов с циррозом и у здоровых добровольцев. Данных относительно длительного применения итраконазола больным с циррозом печени нет (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Данные по перорального применения итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены.

Фармакокинетические исследования применения разовой дозы итраконазола 200 мг (4 капсулы по 50 мг) было проведено в трех группах больных с почечной недостаточностью (уремия - 7; гемодиализ - 7; непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ - 5). У пациентов с уремией и средним значением клиренса креатинина 13 мл / мин × 1,73 м2 экспозиция итраконазола была несколько снижена. Это исследование не показало существенного влияния гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, AUC0-8год и Cmax). Профили соотношение концентрации в плазме и времени продемонстрировали широкую межсубъектных вариабельность во всех трех группах.

После однократного применения средний конечный период полураспада итраконазола у больных с легкой (определено в данном исследовании как CrCl 50-79 мл / мин), умеренной (CrCl 20-49 мл / мин) и тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <20 мл / мин) был подобным тому, который наблюдается у здоровых добровольцев (диапазон составляет 42-49 часов против 48 часов у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев соответственно). Общая экспозиция итраконазола, основываясь на AUC, была снижена у больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью примерно на 30% и 40% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Нет данных относительно длительного применения итраконазола больным с почечной недостаточностью.

Диализ не влияет на период полураспада или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети.

На основе двух фармакокинетических исследований с участием пациентов с нейтропенией, в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, принимавших оральный раствор итраконазола в дозе 5 мг / кг 1 или 2 раза в сутки, было отмечено, что экспозиция итраконазола была выше в старших детей (в возрасте от 6 до 14 лет) по сравнению с таковой у детей младшего возраста. У всех детей Cmax итраконазола в плазме крови достигалась в течение 3-5 дней от начала лечения и поддерживалась в течение всего периода лечения.

Гидроксипропил-β-циклодекстрин.

При пероральном применении биодоступность гидроксипропил-β-циклодекстрина, который является растворителем, в комплексе с итраконазолом составляет менее 0,5% и аналогична биодоступности гидроксипропил-β-циклодекстрина отдельно. Такой низкий уровень биодоступности гидроксипропил-β-циклодекстрина не меняется после еды и подобный после одно- и многократного применения.

Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода у ВИЧ-положительных больных или пациентов с иммунодефицитом.

Профилактика системных грибковых инфекций, чувствительных к итраконазолу, когда стандартная терапия неприемлема, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток / мкл).

• Повышенная чувствительность к итраконазолу или к любой из вспомогательных веществ препарата. Информация о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами отсутствует. Следует с осторожностью назначать итраконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов.
• Противопоказано одновременное применение Орунгал® и субстратов CYP3A4. Повышенная концентрация этих препаратов в плазме крови, вызванная их одновременным приемом с итраконазолом, может усиливать или удлинять как терапевтический, так и неблагоприятный эффект настолько, что могут возникнуть потенциально серьезные осложнения. Повышенные концентрации некоторых из этих препаратов в плазме крови могут привести к удлинению интервала QT ( см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Орунгал®, раствор оральный, не следует применять пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или ЗСН в анамнезе, за исключением лечения жизненно опасных или других серьезных инфекций (см. Раздел «Особенности применения»).
• Итраконазол противопоказан беременным женщинам, за исключением лечения опасных для жизни случаев системных микозов, где потенциальная польза превышает потенциальный вред для плода. Женщины, способные забеременеть в течение терапии итраконазолом должны применять соответствующие методы контрацепции и продолжать их применение к следующему менструального цикла после завершения терапии итраконазолом (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• С оральным раствором Орунгал®противопоказано одновременное применение с такими препаратами: терфенадин, астемизол, мизоластин, бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин, цизаприд, домперидон, дизопирамид, дофетилида, дронедарон, хинидин, левацетилметадол (левометадил), метадон, пимозид, сертиндол, луразидон, тикагрелор, галофантрин, изавуконазол, налоксегол, ломитапид, аванафил, дапоксетин, елиглустат, иринотекан, ивабрадин, ранолазин, эплеренон, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с участием CYP3A4, такие как симвастатин и ловастатин, пероральный мидазолам, триазолам и алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин , эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин), нисолдипин, фезотеродин (у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени или с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени),солифенацин (у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени), колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), телитромицин (у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или с печеночной недостаточностью тяжелой степени) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На данный момент недостаточно клинических данных по эффективности Орунгалу® для предотвращения аспергиллез.

Перекрестная гиперчувствительность. Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазола и других противогрибковых средств азольные группы. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Орунгал® пациентам с известной гиперчувствительностью к другим азольным средств.

Влияние на сердце. В ходе исследований Орунгалу® для внутривенного применения с участием здоровых добровольцев наблюдалось временное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Зафиксировано, что итраконазол оказывает отрицательный инотропный эффект и сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с приемом Орунгалу®. Сердечная недостаточность чаще отмечалась в спонтанных сообщениях при применении суточной дозы 400 мг, чем при более низких суточных дозах, позволяет предположить повышение риска сердечной недостаточности при приеме суточной дозы итраконазола.

Орунгал® не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза / риск следует принимать во внимание такие факторы, как тяжесть показания, дозировка и продолжительность лечения и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают сердечные заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца и заболевания клапанов сердца; серьезные заболевания легких, например хроническое обструктивное заболевание легких; почечная недостаточность и другие эдематозного расстройства.Лечение проводят с осторожностью, отслеживая симптомы и признаки застойной сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием Орунгалу® необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов, которые могут иметь отрицательный инотропный эффект и усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью .

Итраконазол метаболизируется в печени. Пациентов с нарушениями функции печени следует тщательно контролировать во время приема итраконазола и при принятии решения о начале терапии другими препаратами, которые метаболизируются CYP3A4. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы.

Сообщалось о редких случаях холестатической желтухи и очень редкие случаи гепатита.

При применении раствора Орунгал® очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В некоторых из этих пациентов не было заболеваний печени, несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю. Рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, принимающих Орунгал®. Пациентов следует предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. Таким пациентам необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени.

У пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов или заболеваниями печени в активной форме или в которых наблюдалась гепатотоксичность при применении других препаратов, лечение не следует начинать, если ожидаемая польза не превышает риск поражения печени. В таких случаях необходим мониторинг ферментов печени.

Применение пациентам с муковисцидозом

У больных муковисцидозом наблюдалась изменчивость терапевтических уровней итраконазола при режиме дозирования орального раствора 2,5 мг / кг дважды в сутки. Равновесные концентрации> 250 нг / мл были достигнуты примерно в 50% субъектов старше 16 лет, но ни у одного из больных в возрасте до 16 лет. Если пациент не отвечает на лечение препаратом Орунгал®, раствор оральный, следует оценить возможность альтернативного лечения.

Применение детям. Поскольку клинических данных по применению перорального раствора итраконазола пациентам детского возраста недостаточно, раствор итраконазола таким больным можно назначать только в том случае, когда польза значительно превышает потенциальный риск.

Ограниченный опыт безопасного применения показан при использовании дозы 5 мг / кг в сутки. Частота возникновения побочных явлений, таких как тошнота, диарея, боль в животе, рвота, высокая температура, сыпь, пирексия, гипертония, кашель и мукозит, была выше, чем у взрослых.

Токсикологические исследования при введении крысам показали, что итраконазол может вызвать токсическое воздействие на костную ткань. Хотя сообщалось о подобной токсичность у взрослых пациентов, эффект итраконазола при длительном применении у детей неизвестен.

Применение у пациентов пожилого возраста. Клинических данных по применению перорального раствора итраконазола пациентам пожилого возраста недостаточно, поэтому препарат таким больным можно назначать только в том случае, когда польза значительно превышает потенциальный риск. При подборе дозы Орунгалу® для лечения пациентов пожилого возраста рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний и прием других лекарственных средств (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

Данные по применению перорального итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Нарушение функции почек.

Данные по применению перорального итраконазола пациентам с почечной недостаточностью ограничены. Экспозиция итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам, при необходимости корректировать дозу Орунгалу® или оценить возможность альтернативного противогрибкового лечения на основе клинической эффективности.

Профилактика у пациентов с нейтропенией.

В ходе исследований наиболее частой побочной реакцией была диарея. Результатом такого нарушения работы желудочно-кишечного тракта может быть ухудшено абсорбция, что приводит к замене микробиологической флоры грибковой. Следует прекратить применение Орунгалу® в таких случаях.

Лечение пациентов с тяжелой нейтропенией. Применение Орунгалу® для лечения кандидоза полости рта и / или пищевода у пациентов с тяжелой нейтропенией не исследовался. Учитывая фармакокинетические параметры препарата (см. Раздел «Фармакокинетика») Орунгал®, раствор оральный, не рекомендуется для начала лечения этой категории пациентов из-за риска развития системного кандидоза.

Потеря слуха. Были сообщения о временную или стойкую утрату слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, что противопоказано (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Нейропатия. В случае возникновения нейропатии, вызванной длительным приемом приема раствора итраконазола, лечение следует прекратить.

Перекрестная резистентность. При системном кандидозе, при подозрении на наличие резистентных к флуконазолу видов Candida , нельзя исключить существование резистентности и к итраконазолу. Поэтому следует сделать тест на чувствительность к итраконазолу перед началом терапии.

Взаимозаменяемость капсул и раствора.

Не рекомендуется применять Орунгал® в форме раствора орального вместо препарата Орунгал® в форме капсул и наоборот. Экспозиция итраконазола в плазме крови выше при применении раствора по сравнению с капсулами при одинаковых дозах.

Возможность взаимодействия.

Орунгал®, раствор оральный, имеет возможность клинически взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Итраконазол нельзя применять в течение 2 недель после прекращения лечения индукторами CYP3A4, такими как рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного ( Hypericum perforatum ). Одновременное применение итраконазола с этими лекарственными средствами может привести к снижению итраконазола в плазме крови, и, как следствие, неэффективность лечения

Орунгал ®, раствор оральный, содержит сорбитол, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Орунгал®, раствор оральный, содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

беременность

Тератогенные эффекты: было обнаружено, что итраконазол вызывает дозозависимое увеличение токсичности, эмбриотоксичности и тератогенности у крыс при дозах примерно 40-160 мг / кг / сут и у мышей при дозах около 80 мг / кг / сут. У крыс тератогенное влияние включал большие дефекты скелета, а у мышей - екзенцефалию и (или) макроглоссия.

Орунгал®, раствор оральный, не назначают беременным женщинам, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный вредное воздействие на плод (см. Раздел «Противопоказания»).

Информация по применению препарата Орунгал® во время беременности ограничено. В течение послерегистрационного периода сообщалось о случаях аномалий развития плода, в частности пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с препаратом Орунгал® не было установлено.

Эпидемиологические данные применения Орунгалу® течение первого триместра беременности преимущественно пациенткам для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза не продемонстрировали пидищеного риска мальформаций по сравнению с контрольной группой, в которой не применялись другие тератогенные средства. Итраконазол проникал через плаценту у крыс.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающих пероральный раствор итраконазола, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

На основании определения концентрации итраконазола в грудном молоке женщин, которые кормили грудью и получали разовую дозу 400 мг итраконазола (200 мг два раза в сутки), было рассчитано, что влияние итраконазола на младенца будет примерно в 450 раз меньше, чем на мать. Ожидаемые преимущества терапии препаратом Орунгал® следует сопоставить с потенциальным риском. В случае сомнений пациентка не должна кормить грудью.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Во время управления автотранспортом или работы с механизмами необходимо учитывать вероятность возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, зрительные расстройства и потеря слуха (см. Раздел «Побочные реакции»).

Клинические данные по применению орального раствора Орунгал® детям ограничены, поэтому препарат рекомендуется применять пациентам этой возрастной категории только тогда, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный риск (см. Раздел «Особенности применения»).

Профилактика грибковых инфекций: клинические данные об эффективности применения Орунгалу®, раствора орального, детям с нейтропенией отсутствуют. Существуют ограниченные данные о безопасности применения препарата в дозе 5 мг / кг в сутки в два приема (см. Раздел «Побочные реакции»).

Для оптимальной абсорбции раствор итраконазола следует принимать натощак, при этом пациентам следует воздерживаться от приема пищи не менее 1:00 после приема препарата.

При лечении кандидоза полости рта и / или пищевода следует прополоскать рот раствором (в течение примерно 20 секунд) и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода

200 мг (2 дозировочные колпачки ) в сутки за один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечения следует продлить еще на 1 неделю.

Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода при резистентности к флуконазолу: 100-200 мг (1-2 дозировочные колпачки) дважды в сутки в течение 2 недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечения следует продолжать еще 2 недели. Если признаков улучшения нет, применение препарата в дозе 400 мг / сут следует прекратить за 14 дней.

Профилактика грибковых инфекций

5 мг / кг массы тела в сутки в два приема. Прием препарата начинают сразу перед лечением цитостатиками или за неделю до пересадки костного мозга. Почти все системные грибковые инфекции возникали у пациентов с уровнем нейтрофилов лейкоцитов ниже 100 клеток / мкл. Прием препарата Орунгал® продолжают до числа нейтрофилов лейкоцитов (не менее 1000 клеток / мкл).

Во время клинических исследований у пациентов с нейтропенией фармакокинетические параметры препарата продемонстрировали существенную межсубъектных вариабельность. Следует контролировать уровень нейтрофильных лейкоцитов в крови, особенно при наличии желудочно-кишечных поражений, диареи и во время длительного лечения Орунгал®.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку клинические данные по применению Орунгалу®, раствора орального, пациентам пожилого возраста ограничены, рекомендуется назначать Орунгал® этим пациентам только тогда, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный риск. При подборе дозы у пациентов пожилого возраста следует учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречаются у пациентов пожилого возраста, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени. Данные по применению итраконазола внутрь пациентам с печеночной недостаточностью ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Данные по применению итраконазола внутрь пациентам с почечной недостаточностью ограничены. Экспозиция итраконазола может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью, широкая вариабельность наблюдалась в ходе испытаний у пациентов, получавших итраконазол в форме капсул (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам, при необходимости корректировать дозу Орунгалу® или оценивать возможность альтернативного противогрибкового лечения на основе клинической эффективности.

Способ применения дозатора.

В упаковке лекарственного средства Орунгал®, раствор оральный содержится дозировочный колпачок. Применять колпачок следует в том же положении, в котором он надет на флакон. Следует убедиться, что часть колпачка, на которую нанесены мерные деления (часть колпачка меньшего объема) находится сверху; это и есть та часть колпачка, которую следует заполнять раствором. Если стрелка, нанесенная со стороны колпачка, указывает вверх, правильная часть колпачка находится сверху.

Симптомы. Проявления передозировки были подобные побочных реакций, которые наблюдались при применении препарата в рекомендованных дозах (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лечение. В случае случайной передозировки следует проводить поддерживающую терапию. При необходимости пациенту назначают активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести из организма путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

При применении орального раствора Орунгал® чаще всего сообщалось о побочных эффектах желудочно-кишечного происхождения, такие как диарея, тошнота, боль в животе и рвоту. Менее частые побочные эффекты включают головную боль, обратимое повышение уровня печеночных ферментов, головокружение и аллергические реакции (такие как зуд, сыпь, крапивница и ангионевротический отек).

Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000 ), очень редко (˂ 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 2

Описание отдельных побочных реакций

Следующие побочные реакции, ассоциированные с итраконазолом, дополнительно наблюдались во время клинических исследований Орунгалу® в форме капсул и раствора для внутривенного применения (за исключением побочной реакции «воспаление в месте инъекции», поскольку данная побочная реакция является специфической для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения »).

Инфекции и инвазии: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение , сонливость, головная боль.

Со стороны сердца: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, обратимое повышение печеночных ферментов, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : миалгия, артралгия .

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, недержание мочи, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, расстройства менструального цикла.

Общие расстройства и расстройства в месте применения: генерализованный отек, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб, аллергические реакции, такие как зуд, сыпь, крапивница и ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня лактат-дегидрогеназы крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в анализе мочи.

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших итраконазол внутривенно с последующей заменой его на итраконазол в форме раствора орального или амфотерицин В, наблюдались такие побочные реакции: повышение уровня креатинина крови, гипокальциемия, гипофосфатемия, легочная инфильтрация.

Существуют ограниченные данные по применению препарата Орунгал® во время беременности. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях аномалий развития плода, включали пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития.

Дети.

Исследование безопасности Орунгалу® проводились с участием 250 больных в возрасте от 6 месяцев до 14 лет в ходе 5 клинических испытаний открытого типа. Эти пациенты получили менее 1 дозу Орунгалу® для профилактики грибковых инфекций или лечения кандидоза полости рта или системных грибковых инфекций.

На основе сводных данных, полученных в этих клинических исследованиях, очень часто сообщалось о таких побочных реакциях, как рвота (36%), лихорадка (30,8%), диарея (28,4%), воспаление слизистой оболочки (23,2% ), сыпь (22,8%), боль в животе (17,2%), тошнота (15,6%), артериальная гипертензия (14%), кашель (11,2%). Течение этих побочных реакций у детей был подобным таковому у взрослых пациентов, однако частота возникновения была выше.

Итраконазол в основном метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Так же и итраконазол может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина.

Лекарственные средства, снижающие концентрацию итраконазола в плазме крови

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СYРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. Например:

• антибактериальные: изониазид, рифабутин (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »), рифампицин;
• противосудорожные: карбамазепин (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »), фенобарбитал, фенитоин;
• противовирусные: эфавиренз, невирапин;
• растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ).

Одновременное применение мощных индукторов фермента СYРЗА4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеупомянутых лекарств во время лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить при необходимости дозу итраконазола.

Исследование взаимодействия проводились с рифампицином, рифабутином и фенитоином. Исследование взаимодействия итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, Hypericum perforatum (Зверобой продырявленный), фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови

Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:

• антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
• противовирусные: ритонавир-усиленный дарунавир, ритонавир-усиленный фосампренавир, индинавир (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »), ритонавир (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »).

Эти лекарственные средства следует принимать с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно признаков или симптомов увеличение или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол

Итраконазол и его основной метаболит гидрокси могут подавлять метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4 и транспортировки лекарств P-гликопротеин, что может привести к увеличению концентрации этих лекарств и / или их метаболитов в плазме. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинение терапевтического эффекта и возникновения побочных реакций. Противопоказано назначение итраконазола и лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4 и удлиняют интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая трепетание-мерцание с летальным исходом. После прекращения лечения итраконазол не обнаруживается в плазме крови в течение периода от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у больных, одновременно принимают ингибиторы фермента CYP3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Лекарственные средства, взаимодействующие с итраконазолом, классифицированные как «противопоказаны», «не рекомендованы» и «применение с осторожностью».

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно с итраконазолом или принимать через две недели после лечения итраконазолом.

Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств вместе с итраконазолом следует избегать и принимать через две недели после лечения итраконазолом в случае преимущества лечения над возможным риском возникновения побочных эффектов. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличение или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и, при необходимости, уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью тщательный мониторинг рекомендуется в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно признаков или симптомов увеличение или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом, приведенные в таблице 1 с соответствующими рекомендациями.

Таблица 1

ШМ: быстрые метаболизаторы; ПРМ: промежуточные метаболизаторы, ум: медленные метаболизаторы; TdP: желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Примечание:

Среднее повышение:

­ <100% (то есть <2 раза)

­­ : 100-400% (то есть от ≥ 2 раза до <5 раз);

­­­ : 400-900% (т.е. ≥ 5 раз и <10 раз);

­­­­ : ≥ 10 раз

Среднее снижение:

¯ : <40%;

¯¯: 40—80 %;

¯¯¯ :> 80%;

Не влияет: «

Для определения влияния (средняя колонка) указывается название исходного лекарственного средства, даже если эффект связан с активным фрагментом или активный метаболит лекарственных средствах.

1. Для препаратов со стрелками в скобках оценка основывалась на механизме взаимодействия и информации о клинической взаимодействие лекарственных средств с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 и (или) ингибиторами P-гликопротеина или BCRP, методах моделирования, сообщениях о случаях и (или) данных in vitro . Для других перечисленных препаратов оценка основывалась на информации о клинической взаимодействие с итраконазолом.
2. Фармакокинетические параметры отсутствуют.
3. См. соответствующую информацию о лекарственном средстве для получения информации о побочных явлений, связанных с лекарственными средствами

Потенциальные взаимодействия, которые были исключены

Исследования in vitro показали, что не существует взаимодействия по связыванию белков плазмы между итраконазолом и имипрамином, пропранололом, диазепамом, циметидином, индометацином, тольбутамидом и сульфадимидин.

Не наблюдалось взаимодействия итраконазола с зидовудином (AZT) и флувастатином. Результаты исследования, в котором восемь ВИЧ-инфицированных пациентов лечили зидовудином, 8 ± 0,4 мг / кг / сут, с итраконазолом или без него, 100 мг два раза в сутки, показали, что фармакокинетика зидовудина существенно не изменяется при одновременном назначении с итраконазолом .

Не наблюдалось индуцирующего влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

На абсорбцию орального раствора Орунгал® не влияет одновременное применение антагонистов Н2 рецепторов, в отличие от влияния на капсулы Орунгал®.

2 года.

После вскрытия флакона препарат пригоден для применения в течение 1 месяца.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку данные исследований несовместимости отсутствуют, не следует смешивать Орунгал® с другими лекарственными средствами.

Раствор оральный, по 150 мл во флаконе с янтарного стекла; по 1 флакону вместе с дозатором с делениями на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (в виде дополнительного колпачка) в картонной пачке.

По рецепту.