Оксатера инструкция по применению

Лаб. Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., Аргентина

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DАСН). Оксаліплатин є енантіомером цис-[оксало(транс-1-1-1.2-DАСН)платини]. Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин, включаючи колоректальний рак людини. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних стійких до цисплатину моделях.У комбінації з фторурацилом спостерігали синергічну цитотоксичну дію in vitro та in vivo. Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коли він ще не повністю зрозумілий, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- та внутрішньо-ниткових перехресних містків з’єднань і пригнічують таким чином синтез ДНК, що призводить до цитотоксичності і протипухлинного ефекту.Клінічне обстеження хворих, які не отримували раніше лікування з приводу колоректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом і фоліновою кислотою (основна група), на відміну від даної комбінації, більш, ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49 % порівняно з 22 %) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2 порівняно з 6-ма місяцями). Між двома групами хворих не було виявлено статистично достовірних відмінностей відносно будь-якого з параметрів якості життя. Однак такі показники якості життя, вираховані в балах, як загальний стан здоров’я і наявність болю, були кращими у контрольній групі, а нудота і блювання — гіршими в групі, що отримувала оксаліплатин.У хворих із метастатичним колоректальним раком, які не отримували раніше лікування, оксаліплатин у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні та його комбінація з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою також оцінювалась порівняно з комбінацією 5-фторурацилу з фоліновою кислотою. Результати ефективності бути такими самими, як при режимі застосування 85 мг/м2 препарату кожні 2 тижні.Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою збільшував відсоток відповіді на лікування більш ніж у 2 рази (34 % порівняно з 12 %) і продовжував виживання без прогресії захворювання (8,3 порівняно з 4,2 місяця).Однак профіль безпеки при двох схемах дозування розрізнявся. Порівняння двох схем приводиться нижче.Система кровотворення: (% хворих) Таблиця 1. Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом 85 мг/м2 кожні 2 тижні 130 мг/м2 кожні 3 тижні (EFC 2961) Всі ступені ІІІ ступінь IV ступінь Всі ступені ІІІ ступінь IV ступінь Анемія 83 4 <1 38 1 0 Нейтропенія 66 25 13 32 2 0 Тромбоцитопенія 76 3 <1 22 1 0 Система травлення: (% хворих) Таблиця 2. Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом 85 мг/м2 кожні 2 тижні 130 мг/м2 кожні 3 тижні (EFC 2961) Всі ступені ІІІ ступінь IV ступінь Всі ступені ІІІ ступінь IV ступінь Нудота, блювання 71 11 1 89 20 5 Діарея 58 7 3 86 35 8 Мукозит 42 7 1 62 9 1 Більш висока частота шлунково-кишкових побічних ефектів спостерігалася при тритижневому режимі дозування. Частота появи проносу (діареї) у процесі циклу зменшувалася при їх повторенні. Підвищення температури середнього ступеня тяжкості та приєднання інфекції (І і II ступеня тяжкості) відзначалися менш часто при тритижневому режимі дозування (відповідно 2 % і 6 % хворих). Неврологічна токсичність була аналогічна до ризику виникнення функціональних порушень і становила при кумулятивній дозі близько 800 мг/м2 (6 циклів) 15 % або менше.При тритижневому режимі дозування застосовувалися ті самі правила корегування дози, що і при двотижневому (зниження дози від 130 до 100 мг/м2).Ефективність препарату при лікуванні другої лінії не оцінювалась у порівняльних дослідженнях. В одному випробуванні II фази у хворих з документально підтвердженою прогресією захворювання після лікування 5-фторурацилом, додавання оксаліплатину до тієї ж схеми дозування 5-фторурацилу сприяло появі відповіді на лікування у 20 % випадків і, щонайменше у 30 % хворих не відзначалося прогресії через 6 місяців.Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика платини, що проходить ультрафільтрацію, тобто всіх форм некон'югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після двогодинного вливання препарату у дозі 130 мг/м кожні 3 тижні впродовж 1-5 курсів є такою:   Таблиця 3.   Смакс (мкг/мл) Тмакс , год ППК0-48 (мкг/мл х год) ППК0-∞ (мкг/мл х год) t1/2 α, год t1/2 β, год t1/2 γ, год Vss, л Cl л/ч Ультрафільтрат плазми крові 1,21 2 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 В середньому СО 0,1   2,40 0,06 0,06 2,9 261 261 3,07 Середні значення ППК0-48 і Смакс розраховані за циклом 5.Середні значення ППК0-∞, Vss і Cl розраховані за циклом 1.t1/2α розраховані як середнє значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.Наприкінці двогодинного вливання 15 % введеної платини перебуває у системному кровообігу, а інші 85 % швидко розподіляються по тканинах або виводяться із сечею. Необоротне зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові призводить до напівперіодів існування платини у цих матриксах, близьких до природного обороту еритроцитів і альбуміну сироватки крові. Не спостерігається кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг/м2 кожні 3 тижні; рівноважний стан досягається в цьому матриксі при першому циклі. Показники у різних хворих та у кожного окремого хворого відрізнялися незначним чином.Вважають, що біотрансформація in vitro є результатом неферментативної деградації, не спостерігається опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноциклогексанового (DАСН) кільця.Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі хворих, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтраті плазми крові до кінця двогодинного вливання. У більш пізній період у системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні продукти біотрансформації, включаючи монохлоро-, дихлоро- і дигідропохідні DАСН-платини, поряд з деякими неактивними кон'югатами. Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До п'ятого дня близько 54 % всієї дози виявляється у сечі і менш ніж 3 % — у калі. Значне зниження кліренсу: з 17,6 ± 2,18 л/годину до 9,95 ± 1,91 л/годину спостерігається при нирковій недостатності поряд зі статистично значущим зменшенням об'єму розподілу від 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчено.

;НЕ застосовувати ін'єкційні матеріали (голки тощо), що містять алюміній.;НЕ застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.;ЗАСТОСОВУВАТИ ВИНЯТКОВО рекомендовані розчинники (див. нижче).;НЕ застосовувати приготований розчин з ознаками випадання осаду; його слід знищити відповідно до вимог щодо знищення токсичних відходів (див. нижче).Розчинення препаратуДля розчинення препарату застосовують розчинники: вода для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози.Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають до вмісту флакона для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.З міркувань мікробіологічної чистоти і хімічної стабільності відразу після розведення ліофілізату необхідно розпочати готування розчину для інфузій.УтилізаціяЗалишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартних лікарняних заходів з видалення відходів цитотоксичних речовин, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних відходів, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних відходів.Приготування ін'єкційних розчинів цитотоксичних препаратів має проводити тільки спеціально навчений персонал, знайомий з даною сполукою, в умовах, що гарантують його захист і захист навколишнього середовища.Приготування розчинів слід проводити у спеціально відведеному для цієї мети приміщенні. У цьому приміщенні забороняється палити, пити або їсти. Персоналу слід використовувати захисний одяг, включаючи халат з довгими рукавами, захисну маску, шапочку, а також захисні окуляри, стерильні одноразові рукавички, захисні покриття для робочої поверхні, контейнери і пакети для збору відходів. Екскременти та блювальні маси хворих потрібно обробляти з обережністю. Вагітних жінок не можна допускати до роботи з препаратом.При потраплянні порошку препарату, його розчину або розчину для вливання на шкіру або слизові оболонки його необхідно негайно і ретельно змити водою. Забруднені відходи збирають у марковані відповідним чином жорсткі контейнери і знищують шляхом спалювання.Робота з препаратом і приготування розчину препарату медичним персоналом вимагає дотримання необхідних застережних заходів, звичайних при застосуванні потенційно токсичних речовин.

Оксаліплатин необхідно застосовувати винятково у спеціалізованих онкологічних відділеннях для застосування цитотоксичних препаратів під контролем кваліфікованого клінічного лікаря-онколога, що має досвід проведення хіміотерапії. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні оксаліплатином обов'язковий.Оксаліплатин не має нефротоксичної дії, однак у зв'язку з обмеженістю інформації відносно безпеки і чутливості до препарату у хворих із порушеннями функції нирок середньої тяжкості застосовувати препарат слід тільки після ретельного зважування відношення користі/ризику для хворого. У такому випадку функцію нирок необхідно регулярно контролювати, а дози препарату у разі необхідності коригувати.Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням препарату варто проводити контроль формених елементів периферичної крові і показників функції нирок і печінки.Перед початком кожного циклу терапії оксаліплатином варто проводити неврологічне обстеження на предмет виявлення ознак нейротоксичності.Хворим, у яких під час 2-годинної інфузії або протягом кількох годин після неї розвивається гостра гортанно-глоткова парестезія (див. розділ Побічні реакції), наступні введення препарату необхідно проводити протягом 6 годин.Залежно від тривалості і тяжкості неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) рекомендації щодо коригування дози препарату такі:якщо симптоми продовжуються більше 7 днів і супроводжуються болем, подальшу дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2;якщо парестезія без функціональних порушень триває до наступного циклу, дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2;якщо парестезія з функціональними порушеннями триває до наступного циклу, оксліплатин необхідно відмінити;якщо ці симптоми зникають після відміни оксаліплатину, можна розглянути питання щодо поновлення лікування.Хворих варто поінформувати про можливість появи стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантного застосування препарату.Стан хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі необхідно контролювати для виявлення проявів алергії. У випадку реакції на оксаліплатин, подібну до анафілактичної, інфузію препарату необхідно негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано.У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилася, варто ввести в іншу вену.Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, що проявляється нудотою і блюванням, потребує застосування антиеметиків з профілактичною і/або лікувальною метою (див. розділ Побічні реакції). Тяжкий понос/блювання можуть призвести до дегідратації, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії. метаболічного ацидозу і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.При розвитку стоматиту і/або мукозитів ІІ-го і вище ступеня токсичності лікування оксаліплатином припинити до їх усунення або зниження проявів токсичності до І ступеня.У випадку розвитку гематологічних порушень (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1,5х109/л і/або кількість тромбоцитів < 50х109/л) затримують призначення наступного курсу до нормалізації лабораторних показників.Хворого необхідно коректно поінформувати щодо можливості розвитку діареї, блювання, а також нейтропенії після застосування оксаліплатину і 5-фторурацилу, щоб він звернувся до лікаря за необхідною допомогою.Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв'язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується коригування її дози.При діареї ІV-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії III-ІV-го ступенів (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1-109/л) або тромбоцитопенії III-ІV-го ступенів (кількість тромбоцитів < 50-109/л) дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65мг/м2, на додаток до зниження дози 5-фторурацилу.При появі таких респіраторних симптомів як непродуктивний кашель, диспное, хрипи, легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту додатковими обстеженнями (див. розділ Побічні реакції).Жінкам і чоловікам під час лікування оксаліплатином варто використовувати надійні засоби контрацепції.Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.Фертильність: під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ Застосування у період вагітності або годування груддю).Синдром зворотної задньоїлейкоениефалопатії (RPLS): випадки виникнення синдрому зворотної задньоїлейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньоїенцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним, зворотним, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ Побічні реакції). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1х109 /л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50х109 /л) при зниженні дози 5-фторурацилу також: необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія).Пацієнти групи ризикуХворі з порушеною функцією нирокЗа пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності. Хворі з порушеною функцією печінкиУ випадку порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.Пацієнти літнього віку. Профіль безпеки препарату як засобу монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у хворих старше 65 років аналогічний до того, що спостерігається у пацієнтів віком до 65 років. Спеціального коригування дозування для осіб літнього віку не потрібно.Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмамиДія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем. На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.

Специфічного антидоту на випадок передозування препаратом не існує. У випадку передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.Застосування під час вагітності або годуванню груддю Вагітність. На сьогодні немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину у період вагітності. На підставі експериментальних даних оксаліплатин у рекомендованій терапевтичній дозі ймовірно може спричиняти загибель або вади розвитку плода, тому застосування препарату у період вагітності не рекомендується. Призначення препарату можливе винятково після детального інформування пацієнтки відносно ризику для плода і за умов отримання її письмової згоди. Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам — протягом 4-х місяців, чоловікам — протягом 6 місяців. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.Годування груддю. Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчалося. У період лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

У хворих, які отримували одноразову дозу 85 мг/м2 поверхні тіла оксаліплатину безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу, не спостерігалося змін у фармакологічній дії 5-фторурацилу.При зв'язуванні оксаліплатину з білками in vitro не спостерігалося істотного витіснення препаратами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел, вальпроат натрію. При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.Фармацевтично несумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

3 роки.

Флакони з ліофілізатом зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15-25 °С.Розчинений препарат в оригінальному флаконі слід зберігати не довше 24 годин при температурі 2-8 °С.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій у флаконах по 50 або 100 мг № 1 з коричневого скла, герметично укупорених хлорбутиловими пробками та обтиснутих алюмінієвими ковпачками з пластиковою вставкою. Флакон вкладений у картонну пачку.

Без рецепта.

Несумісність;НЕ змішувати з іншими розчинами, що містять хлориди.;НЕ змішувати і НЕ застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, що містять фолінову кислоту і трометамол як допоміжну речовину).Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення.Препарати НЕ МОЖНА змішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози. НІКОЛИ НЕ розбавляти фолінову кислоту 0,9 % розчином натрію хлориду або лужним розчином.Після введення препарату систему потрібно промити.Не комбінувати з лікарськими засобами або розчинами лужної природи (особливо лужними розчинами, розчином 5-фторурацилу, трометамолом та препаратами, що містять фолінову кислоту з трометамолом як носієм);не розчиняти і не розводити в розчинах хлориду натрію;не змішувати з іншими препаратами в одному флаконі або системі для інфузії (див. Спосіб застосування та дози);не застосовувати обладнання для внутрішньовенної інфузії, що містить алюміній.МісцезнаходженняАргентина, м. Буенос-Айрес, прос. Хуана де Гарая. 842/48 /Av. Juan de Garay 842/48, Сіudad de Buenos Aires, Argentina/.