Но-Шпалгин инструкция по применению

• действующие вещества: парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кодеина фосфат;
• 1 таблетка содержит: парацетамола 500 мг, дротаверина гидрохлорида 40 мг и кодеина фосфата (в форме гемигидрата) 8 мг;
• вспомогательные вещества: повидон, железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат, кислота аскорбиновая, кросповидон, тальк, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный.

бежевого цвета, мраморные удлиненные таблетки с линиями разлома с обеих сторон.

Фармакодинамика.

Анальгетический и жаропонижающий эффекты парацетамола связаны преимущественно с ингибированием синтеза простагландинов в центральной нервной системе, и, в меньшей степени, с его периферической действием, что связано с блокированием синтеза или действия простагландинов и других веществ, стимулирующих болевые рецепторы.

Дротаверин − производное изохинолина, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру путем угнетения фермента фосфодиэстеразы IV (ФДЭ IV), что вызывает увеличение концентрации цАМФ, которая инактивирует легкую цепь фермента киназы миозина (ЛЛКМ), что приводит к расслаблению гладких мышц независимо от типа автономной иннервации.

Кодеин − центрально действующий аналгетик, который действует через m и k рецепторы, участвующие в передаче боли в центральной нервной системе.

Эффективность и безопасность комбинации. С целью сравнения эффективности применения этой комбинации с эффективностью парацетамола отдельно было осуществлено многоцентровое, рандомизированное, сравнительное, двойное-слепое исследование (фаза III) с двойным контролем и параллельными группами.

Проведенный анализ показал, что назначение комбинации было на 9,8 % более эффективным, чем назначение парацетамола в качестве монотерапии; комбинация в течение 2 часов достоверно снимала боль в 62,4 % случаев, тогда как парацетамол приводил к полному исчезновению боли лишь в 52,6 % случаев. Анализ данных протокола исследований показал, что применение препарата Но-шпалгин® было успешным в 64,5 % случаев, а для парацетамола – в 55,9 % соответственно. Отличия были существенные.

Сообщений о серьезных побочных эффектах не было. Что же до незначительных побочных эффектов, то между двумя исследуемыми группами значительных различий не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Многочисленными исследованиями доказано, что парацетамол и кодеин при одновременном применении не влияют на фармакокинетику друг друга. При повторном применении фармакокинетика каждого из них не меняется.

Парацетамол после перорального применения быстро и полностью абсорбируется в тонкой кишке; его максимальная концентрация в плазме достигается через 30-90 мин, период полувыведения из плазмы составляет около 2 часов. Он слабо связывается с белками плазмы и эритроцитами; его распределение является быстрым и равномерным. Парацетамол метаболизируется в печени; его метаболиты выводятся путем клубочковой фильтрации. Он экскретируется с мочой в виде глюкуронида и сульфата (примерно 85 %) или в неизмененном виде (2-3 %). Около 10 % полученной дозы детоксифицируется глютатионом в печени.

Кодеина фосфат после перорального применения быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 час, период полувыведения из плазмы составляет около 2,5-3,5 часа. Он умеренно связывается с белками плазмы; его распределение является быстрым и он аккумулируется в почках, легких, печени и скелетных мышцах, но в головном мозге не аккумулируется. Кодеин проникает через плаценту и в грудное молоко. Он быстро метаболизируется в печени до морфина и норкодеїну. Кодеин и его метаболиты экскретируются в основном в форме глюкуронидов почками; в течение 24 часов почками выводится 86 % принятой дозы.

Дротаверин после перорального применения абсорбируется быстро и полностью. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 45-60 мин после перорального применения; 95-98 % дротаверина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, a - и b-глобулинами. Его период полувыведения составляет 2,4 часа, а биологический период полувыведения – от 8 до 10 часов. Дротаверин аккумулируется в центральной нервной системе, жировой ткани, миокарде, почках и легких, а также проходит сквозь плаценту. Он метаболизируется в печени, 50 % выводится с мочой и около 30 % – с калом. Парацетамол и дротаверин не взаимодействуют на уровне связывания с белками. В исследовании in vitro было показано, что парацетамол (в количестве, которое соответствует терапевтическим дозам) не угнетает метаболизм дротаверина специфически, но в 2-7 раз увеличивает период его существования в неизмененной форме. Поэтому возможно, что он также угнетает метаболизм дротаверина in vivo.

Исследование взаимодействия действующих веществ, входящих в состав препарата. Согласно данным открытого, с параллельными группами рандомизированного пилотного (фаза И) клинического исследования, применение действующих веществ как отдельно, так и в комбинации (8 мг кодеина, 40 мг дротаверина и 500 мг парацетамола) было безопасным и хорошо переносилось здоровыми мужчинами-добровольцами. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, наблюдалось 5 нетяжелых побочных эффектов, но только 2 из них, вероятно, были связаны с применением этой комбинации и со взятием крови на анализ (временно положительный результат пробы Ромберга и поверхностный флебит предплечья).

Фармакокинетические исследования показали, что стадия насыщения достигается на шестые сутки при применении комбинации 1 раз в сутки, а при применении двойной дозы – на третьи сутки. Комбинация кодеин-дротаверин-парацетамол увеличивает значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) и Cmax для дротаверина, то есть применение комбинации улучшает относительную биодоступность дротаверина. Значение Cmax составляли от 132 до 171 нг/мл, AUC0-24 – от 463,4 до 830,2 нг/ч/мл. Эти данные свидетельствуют о том, что обезболивающее действие становится эффективнее, а его продолжительность – несколько больше.

То же было выявлено и для парацетамола. Комбинация увеличивает значение AUC и значительно уменьшает клиренс. Согласно результатам исследования, значение Cmax составляли от 5495 до 6752 нг/мл, AUC0-24 – от 21760,8 к 26524,7 нг/ч/мл, а показатели клиренса были в пределах от 356 до 418 мл/мин.

Проведены предварительные эксперименты и кинетические исследования показали, что кодеин не взаимодействует ни с дротаверином, ни с парацетамолом.

Облегчение боли слабой и умеренной интенсивности, включая головную боль напряжения (как острые, так и хронические формы).

Головная боль, вызванная усталостью или истощением вследствие острого стресса.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым другим компонентам препарата.

Тяжелая почечная или печеночная недостаточность.

Тяжелая сердечная недостаточность (синдром малого сердечного выброса).

Дыхательная недостаточность, бронхиальная астма в периоде обострения, затрудненное отхаркивание мокроты, особенно в поздних стадиях бронхолегочного заболевания.

Связана с интоксикацией диарея и диарея, обусловлена псевдомембранозным колитом.

Паралитическая кишечная непроходимость.

Во время лечения ингибиторами MAO и в течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Хронический алкоголизм, наркотическая зависимость.

Травмы головы, повышенное внутричерепное давление.

Головная боль, вызванная применением лекарственных средств (анальгетиков, эрготамина).

Врожденная гипербилирубинемия.

Заболевания крови, выраженная анемия, лейкопения.

Бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей.

Нарушение сердечной проводимости, ишемическая болезнь сердца.

Эпилепсия.

Гипертиреоз.

Период после операций на желчных путях.

Парацетамол часто является анальгетиком выбора, особенно для больных, которым противопоказаны салицилаты, поэтому в таких случаях Но-шпалгин® можно применять как аналгетик.

Если необходимо быстро снять боль, не следует принимать препарат вместе с едой.

Не следует превышать рекомендованную дозу.

Не рекомендуется одновременное применение с другим препаратом, который содержит парацетамол.

Не применять одновременно другие препараты, содержащие кодеин. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам при состояниях, которые могут быть ухудшены применением опиоидов, в частности при депрессии, заболеваниях органов дыхания; пациентам с гипертрофией простаты, с воспалительными или обструктивными заболеваниями желудка.

Во время применения препарата и в течение периода его действия запрещено употребление алкоголя.

Возможно возникновение гепатотоксичности при применении парацетамола, даже в терапевтических дозах, на протяжении короткого курса лечения и у пациентов без существующих нарушений со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). В случае почечной или печеночной недостаточности дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от степени недостаточности.

Применения в течение более 3 дней рекомендуется осуществлять только под медицинским контролем.

В случае длительного лечения (более 3 дней) и/или применения максимальных доз необходимо контролировать уровень ферментов печени и лабораторные показатели крови (могут наблюдаться печеночная и почечная недостаточность, изменения в лабораторных показателях крови).

Клинические и лабораторные признаки гепатотоксического эффекта появляются между 48 и 72 часами после приема препарата.

Для больных, которые проходят длительный курс лечения пероральными антикоагулянтами, Но-шпалгин® рекомендуется применять только в случае необходимости, для кратковременного курса обезболивания. У больных, которые одновременно с антикоагулянтами регулярно принимали парацетамол, наблюдался повышенный риск возникновения кровотечений.

Пациенты с ускоренным метаболизмом. Пациенты с ускоренным метаболизмом опиатов/кодеина имеют повышенный риск возникновения опиоидной токсичности, даже при применении наименьших доз. Симптомы опиоидной токсичности включают тошноту, рвоту, запор, отсутствие аппетита и угнетение дыхательного центра.

Поскольку препарат содержит дротаверин, необходима особая осторожность при его применении в случае наличия артериальной гипотензии.

Поскольку средство содержит кодеин, его следует применять под медицинским контролем из-за возможности единичных случаев формирования зависимости.

После прекращения лечения, если препарат применяли длительное время, может наблюдаться синдром отмены (возбуждение, бессонница).

Во время длительного применения существует риск возникновения запора. Нужно оценивать соотношение риск/польза при хронических бронхолегочных заболеваниях, астме в стадии обострения, воспалительных заболеваниях кишечника (риск токсического мегаколону).

Беременность. Доступна ограниченное количество данных о применении препарата беременным женщинам.

Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на беременность и развитие эмбриона/плода. Несмотря на это, следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.

Несмотря на то, что все действующие вещества препарата Но-шпалгин® с клинической целью применялись в течение многих лет, и при этом каких-либо негативных влияний на плод не наблюдалось, необходимо избегать его применения в период беременности (особенно в i триместре).

Применение кодеина может привести к угнетению дыхательного центра или синдрома отмены у новорожденных, чьи матери применяли кодеин в III триместре беременности.

Как метод предостережения, применение препарата Но-Шпалгин® нужно избегать в третьем ИИИ беременности и при родах.

У более склонных к аллергическим реакциям пациенток возможно появление реакций гиперчувствительности, например, покраснение кожи, высыпания.

Кормление грудью. Исследований на животных по изучению экскреции дротаверина в грудное молоко не проводилось, поэтому препарат Но-Шпалгин® противопоказан в период кормления грудью.

Кодеин под действием цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) частично метаболизируется до морфина, который экскретируется в грудное молоко. Если матери, которые вскармливают ребенка грудью, является ультрашвидкими метаболизаторами за ферментом CYP2D6, в их грудном молоке могут быть более высокие уровни морфина. Это может приводить к симптомов опиоидной токсичности как у матери, так и у младенца, что вскармливается ее молоком. Опасные для жизни побочные эффекты или случаи смерти новорожденных детей могут случаться даже при применении препарата в терапевтических дозах.

Фертильность

Нет информации относительно влияния на человеческую фертильность.

Опыт применения у детей отсутствует.

Взрослым. При головной боли рекомендуется однократный прием 1-2 таблеток. В случае необходимости эту дозу можно принять повторно не ранее чем через 8 часов.

В течение коротких (£ 3 дней) или длительных курсов лечения нельзя превышать максимальные суточные дозы (6 или 4 таблетки в сутки соответственно). Применение препарата более 3 дней рекомендуется осуществлять только под медицинским контролем. При длительном применении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови, уровень креатинина и ферментов печени в сыворотке крови.

Для быстрого снятия боли рекомендуется принимать таблетки до еды или через 2 часа после приема пищи.

Детям. Опыт применения у детей отсутствует.

Больным пожилого возраста. В случае отсутствия тяжелой почечной или печеночной недостаточности рекомендуется обычная для взрослых доза.

Симптомы и лечение передозировки. В случае передозировки препаратом пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача и получать симптоматическое и поддерживающее лечение.

Основные симптомы передозировки кодеина: тошнота, рвота, недостаточность кровообращения и угнетение дыхания. Рекомендуется промывание желудка и очищение кишечника с помощью слабительных средств. При тяжелом повреждении центральной нервной системы может понадобиться искусственная вентиляция легких и кислородное лечение, а также введение налоксона или налорфину. Острое угнетение дыхательного центра может вызвать цианоз, замедленное дыхание, сонливость, атаксия, реже − отек легких. Возможно возникновение одышки, апноэ, артериальной гипотензии, тахикардии, миоза, судорог, коллапса, задержки мочеиспускания. Могут наблюдаться признаки высвобождения гистамина. Лечение, контроль за жизненно важными функциями организма. В случае применения более 350 мг кодеина взрослым или более 5 мг/кг массы тела детям, прием активированного угля целесообразно в течение первого часа. Важной дополнительной процедурой является катетеризация мочевого пузыря и, если нужно, назначения антибиотиков.

У пациента, принявшего чрезмерно высокую дозу парацетамола могут возникнуть такие признаки повреждения печени, как печеночный цитолиз который может прогрессировать до гепатоцеллюлярной недостаточности, метаболического ацидоза, энцефалопатии, комы и летального исхода. Повышение уровней печеночных трансаминаз, лактат дегидрогеназы и билирубина с уменьшением протромбинового времени могут проявляться через 12-48 часов после передозировки. Изменения, которые происходят в клетках печени в результате передозировки, возникающих вследствие накопления очень токсичных промежуточных продуктов метаболизма. При передозировке назначение антидотов (например, N-ацетилцистеин или метионин) оказывает защитное влияние на печень. Ранними симптомами передозировки является бледный цвет кожи, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальная боль, которые проявляются только в течение первых 24 часов после передозировки парацетамолом. При передозировке возможно возникновение панкреатита и острой почечной недостаточности.

Острая почечная недостаточность с острым некрозом канальцев может развиться даже при отсутствии тяжелого поражения почек; на это состояние могут указывать боль в пояснице, гематурия, протеинурия. Отмечали также сердечную аритмию и нарушения метаболизма глюкозы. Поражение печени возможно у взрослых, которые приняли 10 г и больше парацетамола, и у детей, которые приняли препарата более 150 мг/кг массы тела.

При значительной передозировке дротаверина наблюдались нарушения сердечного ритма и проводимости, в том числе полная блокада пучка Гиса и остановка сердца, которые могут быть летальными.

Если применять препарат в рекомендованных терапевтических дозах, то побочные эффекты наблюдаются редко. Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований и были вызваны применением препарата Но-шпалгин®, распределены по органам и системам: очень распространенные (>1/10), распространенные (>1/100, <1/10), нераспространенные (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота не известна (не поддается оценке на основании имеющихся данных).

Поражения кожи и подкожных тканей. У некоторых лиц с повышенной чувствительностью могут наблюдаться кожные реакции, например, высыпания и покраснение, потливость, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, медикаментозный сыпь, эритема.

Неизвестно: мультиформная экссудативная эритема.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редкие: снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, брадикардия.

Со стороны нервной системы. Единичные: головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, бессонница, вертиго, седация, эйфория, дисфория, нарушение слуха.

Неизвестно: лихорадка, озноб, повышение температуры тела, слабость. В случае длительного применения в высоких дозах возможна зависимость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редкие: сухость во рту, тошнота, рвота, запор. Крайне редко: панкреатит.

Неизвестно: боль в эпигастрии, диспепсия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Единичные: аллергические реакции, включая реакции со стороны костного мозга (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Неизвестно: анемия, сульфгемоглобинемия и метгемоглобинемия (цианоз, одышка, боли в сердце), гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Единичные: аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд) (см. раздел «Противопоказания»). Крайне редко: системные реакции гиперчувствительности − астма, сенная лихорадка, анафилаксия, сыпь на слизистых оболочках, отек слизистой оболочки носа, транзиторная метгемоглобинемия. Частота неизвестна: анафилактический шок, приливы, бронхоспазм, угнетение дыхания.

Метаболические и алиментарные расстройства. Неизвестно: гипогликемия, которая может прогрессировать вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. В высоких дозах, особенно в случае длительного применения, препарат может вызывать токсическое поражение печени, цитолитичний гепатит, который может привести к острой печеночной недостаточности; в очень высоких дозах – повреждение печени с летальным исходом (необратимый некроз ткани). Ранние симптомы печеночной недостаточности – бледный цвет кожи, потеря аппетита, рвота, повышенное потоотделение, недомогание.

Сообщалось о спазм желчных путей.

Сообщалось о случаях повышения уровней печеночных ферментов, как правило, без развития желтухи.

Со стороны почек и мочевыделительных путей. Длительное применение высоких доз препарата может привести к задержке мочи, почечной недостаточности.

Со стороны органов зрения: миоз, нарушение зрения.

В случае длительного применения в высоких дозах возможна зависимость.

Дети более уязвимы к угнетению дыхательной функции.

С особой осторожностью следует применять препарат с перечисленными ниже лекарственными средствами.

Из-за содержания в составе препарата дротаверина. Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы, такие как папаверин, снижают эффективность действия леводопы (препарата для лечения болезни Паркинсона). При одновременном применении дротаверина с леводопой антипаркинсонический эффект снижается, а проявления ригидности и тремора могут усиливаться.

Из-за содержания в составе препарата парацетамола. При одновременном применении с веществами, являющимися индукторами печеночных ферментов (салициламидом, барбитуратами, противоэпилептическими препаратами, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, рифампицином) уровень токсических метаболитов парацетамола может увеличиваться.

При одновременном применении с хлорамфениколом период полувыведения последнего увеличивается и возрастает его токсичность.

В случае одновременного применения с пероральными антикоагулянтами протромбиновое время удлиняется и повышается риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение с доксорубицином повышает риск токсического поражения печени.

Метоклопрамид и домперидон увеличивают, а холестирамин снижает абсорбцию парацетамола.

Высокие дозы парацетамола могут снижать действие инсулина.

Парацетамол может повышать абсорбцию ионов железа Fe(II).

Из-за содержания в составе препарата кодеина. Пригничувальна действие кодеина на центральную нервную систему может усиливаться другими препаратами, которые имеют угнетающее действие на ЦНС, такими как анестетики, анксиолитики, снотворные препараты, трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты.

Кодеин может усиливать эффект алкоголя на центральную нервную систему.

Циклизин может препятствовать проявлению положительного влияния опиоидов на гемодинамику.

Циметидин ингибирует метаболизм некоторых опиоидов, поэтому антагонисты H2-рецепторов гистамина могут усиливать эффект кодеина.

Опиоиды могут, в свою очередь, изменять активность других соединений, например, через влияние на желудочно-кишечный тракт они могут задерживать абсорбцию, как в случае с мексилетином, или препятствовать проявлению активности цизаприда, метоклопрамида или домперидона.

Ритонавир и, возможно, другие ингибиторы ВИЧ-протеазы могут увеличивать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) некоторых опиоидов.

Обезболивающий эффект препарата усиливаются метаксалоном. Одновременное применение эритромицина и метаксалону с кодеином может приводить к транзиторного екстрапирамидного синдрома. Обезболивающий эффект кодеина усиливается тимолептиками группы ингибиторов МАО, физостигмином и неостигмином. Обезболивающий эффект кодеина уменьшается налоксоном, налорфином (антидоты в случае интоксикации) и пентазоцином. Кодеин усиливает обезболивающий эффект анальгетиков-антипиретиков. Одновременное применение кодеина с депрессантами ЦНС может усиливать их эффект. Если кодеин назначать вместе с антихолинергетиками, существует риск развития тяжелого запора и паралитической непроходимости кишечника и задержке выведения мочи; при одновременном применении кодеина с лекарственными средствами для лечения диареи существует риск персистирующего запора; в то время как при одновременном применении кодеина и антигипертензивных средств существует вероятность потенцирования их гипотензивного эффекта. Назначение кодеина вместе с другими наркотическими анальгетиками может усиливать угнетение ЦНС и угнетение дыхательного центра. Одновременное применение с бупренорфином может ослаблять терапевтический эффект кодеина.