Нексавар таблетки инструкция по применению

действующее вещество : сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба).

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия;

Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия.

Фармакологические.

Сорафениб является мультикиназним ингибитором и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vi v o .

Механизм действия и фармакодинамический влияние

Сорафениб является мультикиназним ингибитором, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro . Сорафениб подавляет рост опухоли человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей путем подавления ангиогенеза опухоли. Сорафениб подавляет активность внутриклеточных киназ, присутствующих в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3) и сосудистой системы опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß). RAF-киназы является серин / треониновых киназами, тогда как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß является рецепторными тирозинкиназы.

клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечноклеточного раком (НКС) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследования 100554) было международным многоцентровым рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемым исследованием фазы III по участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54% по сравнению с 54%; статус 1: 38% по сравнению с
39%; статус 2: 8% по сравнению с 7%), стадиями TNM (стадия I <1% по сравнению с <1%; стадия II: 10,4% по сравнению с 8,3%; стадия III: 37,8% по сравнению с 43,6%; стадия IV: 50,8% по сравнению с 46,9%) и стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stag) (стадия B: 18,1% по сравнению с 16,8%; стадия C: 81,6% по сравнению с 83,2 %; стадия D <1% по сравнению с 0%).

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по ЗВ (относительный риск - 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Имеющиеся ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса по классификации Чайлд - Пью, к исследованию был включен только один пациент класса по классификации Чайлд - Пью.

Таблица 1. Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ - доверительный интервал.

ВР - отношение рисков, сорафениб / плацебо.

* Стратифицированные логранговий критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследование 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III по участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, которое проводилось в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 по положительного профиля преимущества / риск применения сорафениба (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

По существующим Стратифицированные факторами (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и / или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) засвидетельствовано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по ЗВ. Данные поискового субгрупового анализа позволяют предположить, что пациенты с отдаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар ® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКС) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследования 11213) было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III по участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с НКР и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и ВБП.

Примерно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиями на 769 пациентов. Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу сорафениба по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55;
р <0,000001) . Возраст, прогнозируемый степень риска MSKCC, статус ECOG и проведения предшествующей терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный нализ (второй промежуточный нализ) ЗВ было проведено по 367 летальными случаями на 903 пациента. Номинальное значение альфа для этого анализа составляло 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 - 0,95; p = 0,015). На момент данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследование 2 проводили исследование фазы ИИ по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечноклеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавших терапию сорафениба, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафениба. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с НКР была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ОР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследования 14295) было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III по участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (рй) местнораспространенного или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ЗВ, уровень опухолевой ответы и продолжительность опухолевой ответа. После прогрессирования пациенты имели возможность перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и имели рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии рй определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или накоплении дозы рй ³ 22,2 ГБк, или прогрессированием после терапии рй течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух терапий рй, проведенных с интервалом 16 месяцев.

Выходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимы в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких - у 86%, в лимфатических узлах - в 51% и в костях - в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии рй, проведенной к включению в исследование, составила 14,8 ГБк. 56,8% пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25,4% - фолликулярный и 9,6% - низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ОР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р <0,0001). Влияние сорафениба на показатель ВБП не зависел от географического региона, возраста пациента до или 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ЗВ, проведенным через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ОР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение р 0,236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяца для плацебо. 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30%).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (интервал 0,3-135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (интервал 1,7-132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПО). Общая частота ответа [ПО + частичный ответ (ЧО)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12,2%) по сравнению с группой плацебо (1 пациент, 0,5%), одностороннее значение р <0,0001. Средняя продолжительность ответа составила 309 дней (95% ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, получавших сорафениб и имели частичный ответ.

Ретроспективный субгрупний анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо у пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ОР 0,54 (95% ДИ: 0,41-0,71)] в то время как количественно ниже влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ОР 0,87 (95% ДИ: 0,40-1,89)].

Ретроспективный субгрупний анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо у пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ВР показателя ВБП составила 0,39 (95% ДИ: 0,21-0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95% ДИ: 0,45-0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения QT / QTc фиксировались в 31 пациента на этапе включения (предыдущее лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечения при максимальной концентрации сорафениба QTcВ удлинялось на 4 ± 9 мс и QTcF на 9 ± 18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF> 500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

педиатрические пациенты

Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечноклеточного раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматозу, светлоклеточный саркомы, мезобластичнои нефрома, почечной медуллярной карциномы и рабдоиднои опухоли почки) и гепатоцеллюлярной карциномой и карциномой внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластома) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией по применению детям см. раздел «Дети»).

фармакокинетические свойства

Всасывания и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Биодоступность неизвестна.

После приема максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается через 3:00. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средняя максимальная концентрация и AUC увеличиваются менее пропорционально при дозах свыше 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки. Связывание с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигается в пределах 7 суток его применения, при этом отношение пиковой концентрации до самой низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесной концентрации сорафениба после применения препарата Нексавар® в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрацию, видзничену у больных с НКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазною активностью, способствует повторной реабсорбций неконъюгированного активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на
54%.

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафениба в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба в плазме крови - N-оксид пиридина - показал in vitro сравнимую с сорафениба активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16% от всех циркулирующих метаболитов.

После приема внутрь раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% - с мочой в виде глюкуронидованих метаболитов. Немодифицированный сорафениб, который составил 51% дозы, был обнаружен в кале, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба в педиатрических пациентов не проводилось.

расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной рас.

почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы и стационарная экспозиция сорафениба была подобной у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (разовая доза сорафениба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функции почек у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлд - Пью значение экспозиции были сопоставимыми и находились в пределах диапазонов, наблюдавшихся у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была подобна ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные по пациентов с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлд - Пью. Сорафениб преимущественно выводится печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться в данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Было получено положительные результаты на кластогеннисть в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдали метаболическую активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который содержится в составе активной субстанции в незначительных количествах (<0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследования канцерогенности сорафениба не проводили.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводили. Однако, можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями в крыс были признаки дегенерации и ретардацией яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс проявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак проявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Почечно-клеточный рак (НКС).

Нексавар ® назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, которые предварительно получали базовое лечение интерфероном альфа или интерлейкином-2 или которые не подходят для такого лечения.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар ® назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ).

Нексавар ® назначают для лечения пациентов с местнораспространенного или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярный / фолликулярный / из клеток Гюртля) щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

Гиперчувствительность к сорафениба или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. Раздел «Особенности применения»).

Кожные токсические реакции

Частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по СТС (общим критериям токсичности) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафениба. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и / или изменять дозировку сорафениба или, в случае тяжелых кожных реакций, терапию сорафениба отменять (см. Раздел «Побочные реакции»).

артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафениба наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать артериальное давление и, в случае необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивную терапию. При развитии тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полное прекращение лечения сорафениба (см. Раздел «Побочные реакции»).

гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафениба, наблюдалось снижение уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. В случае развития симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафениба. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозы противодиабетических лекарственных средств.

кровотечения

У пациентов, получавших терапию сорафениба, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении каких-либо кровотечения, требует медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафениба (см. Раздел «Побочные реакции»).

Ишемия и / или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии / инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафениба (4,9%) по сравнению с такой в группе плацебо (0,4 %). В исследовании 3 случая ишемии / инфаркта миокарда возникали с частотой
2,7% в группе, где применяли сорафениб по сравнению с 1,3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и / или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафениба (см. Раздел «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызвать удлинение интервала QT / QTc (см. Раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлиненным интервалом QT или тем, у кого он может развиться, например пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, которые получают высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяют определенные антиаритмические средства или другие лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с расстройствами электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагнезиемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как побочного действия, которая возникает нечасто, сообщалось в менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафениба. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшного опухоли. При появлении перфораций терапию сорафениба следует прекратить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные по пациентов с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлд - Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку сорафениб преимущественно выводится печенью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редкие эпизоды кровоточивости или повышение международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечений, если такие возникнут (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводили отдельных исследований влияния сорафениба на заживление ран. В случае проведения крупных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафениба. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительна. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после больших хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек.

медикаментозные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с соединениями, которые метаболизируются / выводятся преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, вызывает значительное нарушение экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности отмечен у пациентов с плоскоклеточным раком легких при применении сорафениба в сочетании с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких, получавших терапию сорафениба дополнительно к терапии карбоплатином / паклитакселом общий показатель выживаемости составил ВР 1,81 (95% ДИ 1,19; 2,74) и дополнительно к терапии гемцитабином / цисплатином - 1,22 (95% ДИ 0,82; 1,80). Отсутствует доминирование отдельных причин летальности, но повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечения и побочные реакции, вызванные инфекциями, наблюдались у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтических средств, содержащих платину.

Предостережение относительно отдельных заболеваний

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Доктор рекомендуется провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. Раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. Раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижение дозы сорафениба. В ходе исследования (см. Раздел «Фармакологические свойства») 37% лиц прекратили применение и 35% имели снижение дозировки в первом цикле терапии сорафениба. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендовано проведение повторной оценки соотношения польза / риск сорафениба, учитывая противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЖ

Пациентам с ДРЩЖ перед началом терапии сорафениба следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагальный инфильтрации через потенциальный риск развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЖ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендуется тщательное наблюдение уровней кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще и тяжелее у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреоидизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечноклеточного или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия ИИИ и IV степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% пациентов с ДРЩЖ, получавших терапию сорафениба (см. Раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемии следует корректировать для предупреждения осложнений таких как удлинение интервала QT или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. Раздел «Удлинение интервала QT»).

Угнетение тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В ходе исследования у пациентов, получавших терапию сорафениба, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мЕд / л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафениба, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

почечноклеточный рак

Пациенты с высоким риском согласно прогностическим группой Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазы ИИИ клинического исследования почечноклеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства») и соотношение польза / риск сорафениба для этой группы пациентов не оценивалось.

вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Отсутствуют данные о применении сорафениба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности, включая развитие мальформаций (см. Раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб вызывает вредное воздействие на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки потребностей матери и рисков для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии сорафениба.

Лактация. Неизвестно, выводится сорафениб в грудное молоко. В ходе исследований на животных сорафениб и / или его метаболиты екскретувалися в молоко. Поскольку сорафениб может негативно влиять на рост и развитие младенцев (см. Раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафениба.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Нексавар® может вызвать вредное воздействие на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар®.

Мужчины. На основе данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных, мужчины, партнерши которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременными, должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар®.

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® детям не установлены. Данные отсутствуют.

Лечение должно проходить под наблюдением врача с опытом противораковой терапии.

дозировка

Рекомендуемая суточная доза сорафениба для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен продолжаться так долго, пока отмечается клиническая эффективность препарата или к появлению тяжелых токсических реакций.

корректировка дозы

Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижение дозы сорафениба.

В случае необходимости снижении дозы во время терапии ГКЦ и НКР доза Нексавар® может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раз в сутки (см. «Особенности применения»).

Если снижение дозы необходимо при терапии ДРЩЖ, доза Нексавар® может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка 200 мг с интервалом применения 12:00).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, доза Нексавар® может быть снижена до 400 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12:00). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг в сутки. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Нексавар® можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста (пациенты в возрасте от 65 лет).

почечная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендуется проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлд - Пью. отсутствуют данные по пациентов с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлд - Пью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать сорафениб без еды или с едой с низким / средним содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять не менее чем за 1:00 до еды или через 2:00 после еды. Таблетку запить стаканом воды.

Специфической терапии при передозировке сорафениба не существует.

Самая высокая доза сорафениба, что исследовалась клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, которые наблюдались при этой дозе, принадлежали в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применения сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями были инфаркт миокарда / ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия / гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, усталость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA) и высыпания.

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе многоцентровых клинических исследований или в послерегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частотой. Частота определяется следующим образом: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100 до <1/10), нечасто (³1 / 1000 до <1/100), редко (³1 / 10000 до <1/1000), неизвестно (не может быть установлено из имеющихся данных).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Побочные реакции, которые наблюдались в ходе многоцентровых клинических исследований или в послерегистрационный период

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальный исход. Такие явления наблюдались редко или низкой частотой, чем нечасто.

** Ладонно-подошвенный синдром соответствует синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA.

° Наблюдались в послерегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Застойная сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований застойную сердечную недостаточность сообщалось как о побочной реакции в 1,9% пациентов, получавших терапию сорафениба (N = 2276). В ходе исследования 11213 (НКС) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7% пациентов, получавших терапию сорафениба, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100 554 (ГЦК) побочные реакции наблюдались в 0,99% пациентов, получавших терапию сорафениба, и в 1,1% пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В ходе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как ладонно-подошвенный синдром, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантомы / плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с почечноклеточного раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКР (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЕ наблюдали в 11% и 9% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 (НКС) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7% и 9% пациентов группы плацебо. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЕ наблюдали в 1% и 2% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 и исследовании 3 по сравнению с 3% пациентов из группы плацебо. Панкреатит отмечено у 2 из 451 пациентов, получавших сорафениб (IV степени по классификации СТСАЕ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорафениб в исследовании 3 (II-й степени за СТСАЕ), и у 1 из 451 пациента группы плацебо в исследовании 1 (II степени за СТСАЕ).

Гипофосфатемия была очень частым расстройством и наблюдалась у 45% и 35% пациентов на фоне терапии сорафениба по сравнению с 12% и 11% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. гипофосфатемия III степени за СТСАЕ (1-2 мг / дл ) в исследовании 1 возникала у 13% пациентов группы применения сорафениба и у 3% пациентов группы плацебо, в исследовании 3 возникала у 11% пациентов группы применения сорафениба и у 2% пациентов группы плацебо. Не зарегистрированы случаи гипофосфатемии IV степени за СТСАЕ (<1 мг / дл) ни в группе применения сорафениба, ни в группе плацебо в исследовании 1. В исследовании 3 зарегистрирован один случай в плацебо-группе. Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестно.

В ³ 5% пациентов группы применения сорафениба отмечалась лимфопения и нейтропения III или IV степени за СТСАЕ.

Гипокалиемия наблюдалась в 12% и 26,5% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 7,5% и 14,8% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (I и II степени за СТСАЕ). Гипокалиемия III степени (6,0-7,0 мг / дл) отмечалась в 1,1% и 1,8% пациентов группы применения сорафениба и в 0,2% и 1,1% пациентов группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (<6,0 мг / дл) отмечалась в 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и в
0,5% и 0% пациентов группы плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Механизм развития гипокалиемии, связанной с применением сорафениба, неизвестно.

В исследовании 1 и исследовании 3 наблюдалось снижение уровня калия в 5,4% и 9,5% пациентов группы применения сорафениба и в 0,7% и 5,9% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (1 степени за СТСАЕ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась в 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и в 0,2% и 0,7% пациентов группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV степени отсутствуют.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 11,0% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8% пациентов группы применения сорафениба и в 1,9%. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4% пациентов группы применения сорафениба и в 1,0% пациентов группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, которые наблюдались в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

* Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестно.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза / риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции.

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до приема однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и / или глюкуронизации (например препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорафениба и соответственно снижать концентрации сорафениба.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, что вводили 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не менял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорфенибу с ингибитормы CYP3A4 маловероятно.

Субстраты CYP 2 B 6, CYP 2 C 8 и CYP 2C 9

Сорафениб подавляет CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендуемой дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений ПВ / международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафениба in vivo субстрата CYP2C9 является низким. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумон (см. Раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP 3A4, CYP 2 D 6 и CYP 2C 19

Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстраметаморфану или омепразола, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоэнзимов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятно.

Субстраты UGT 1 A 1 и UGT 1 A 9

In vitro сорафениб подавляет печеночные путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

In vitro исследования индукции энзимов CYP

Активность CYP1А2 и CYP3А4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафениба; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP1А2 и CYP3А4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб подавляет транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные плазменные концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксель, циклофосфамид в стандартном режиме дозирования. Сорафениб не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел / карбоплатин

• Применение паклитаксела (225 мг / м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафениба (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневной перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела / карбоплатина) не вызывало значительного влияния на фармакокинетику плаклитакселу .
• Одновременное применение паклитаксела (225 мг / м2 один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафениба (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к повышению распределения сорафениба на 47%, плаклитакселу - на 29% и 6-ОН плаклитакселу на 50%. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы плаклитакселу и карбоплатина при одновременном применении с сорафениба с трехдневной перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела / карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке не известна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг / м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводил к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50% увеличение экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного / умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафениба в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин / иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. Раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг / м2 один раз в сутки течение 21 дня) с сорафениба (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема - второй день курса), применявшийся с трехдневной перерывом во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80% и рост его максимальной концентрации в плазме крови максимальная концентрация на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. Раздел «Фармакокинетические свойства») и приводит к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших 5-дневный режим неомицина, средняя экспозиция сорафениба была снижена на 54%. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба ни был изучен, однако вероятно будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазною активностью.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН - чем больше уровень рН, тем хуже обстоит растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Нексавар ® не нужна.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые оболочкой 200 мг. По 28 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

L01Х Е05.