Митоксантрон «Эбеве» концентрат инструкция по применению

действующее вещество: митоксантрон;

1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида).

вспомогательные вещества : натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.

Фармакологические.

механизм действия

Митоксантрон - ДНК-реактивный агент, который встраивается в дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем образования водородных связей, вызывает разрывы сшивок и цепей.

Митоксантрон также препятствует функции рибонуклеиновой кислоты (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы ИИ, фермента, ответственного за размотки и восстановление поврежденной ДНК. Он оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла против быстро пролиферирующих и медленно растущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл в G2-фазе, что приводит к увеличению клеточной РНК и полиплодия.

In vitro митоксантрон ингибирует пролиферацию B-клеток, T-клеток и макрофагов и нарушает представление антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-2.

фармакодинамические эффекты

Митоксантрон, синтетический производный антрацендионами, хорошо изученным цитотоксическим противоопухолевым средством. Его терапевтическая эффективность была продемонстрирована во многих случаях лечения злокачественных новообразований. Иммуносупрессия является предсказуемым механизмом действия при рассеянном склерозе (РС).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение различных видов рака митоксантроном в дозировке от 12 до 14 мг / м было эффективным. Эту дозу применяют в течение 21-дневных циклов для индукционной терапии при острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в течение трех суток подряд, для консолидационной терапии - в течение двух суток. Митоксантрон активен при применении в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или кортикостероидами.

Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками является эффективным в лечении метастатического рака молочной железы, а также у пациентов, которые не дали ответ на адъювантной терапии с применением схемы, включающей антрациклины.

Митоксантрон в комбинации с кортикостероидами улучшает контроль боли и качество жизни пациентов с распространенным кастрационная-резистентным раком предстательной железы на фоне отсутствия какого-либо влияния на общую выживаемость. Как первичное индукционное лечение митоксантрон в комбинации с цитарабином есть по меньшей мере таким же эффективным в индукции ремиссии, как и в комбинации с даунорубицина у взрослых пациентов с предварительно нелеченным ОМЛ. Митоксантрон качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками позволяет достичь объективного ответа у пациентов с несколькими типами неходжкинской лимфомы (НХЛ). Долгосрочная пользу митоксантрона ограничена за счет появления резистентности рака, в конечном счете может привести к летальному исходу при применении в качестве терапии последней линии.

Согласно результатам клинического исследования с высокоактивным воспалительным РС, применение митоксантрона в дозе 12 мг / м каждые 3 месяца было более эффективным по сравнению с применением митоксантрона в дозе 5 мг / м2 и плацебо. Было отмечено уменьшение неврологического ухудшения и частоты клинических рецидивов. В некоторых исследованиях при рассеянном склерозе диапазон эффективных кумулятивных доз колебался от 36 до 120 мг / м2. Разовые дозы находились в диапазоне от 5 до 12 мг / м2, а интервалы между приложениями - от одного раза в месяц до одного раза в 3 месяца. Кроме того, период времени, в течение которого вводили кумулятивную дозу, варьируется от 3 до 24 месяцев. Однако риск развития кардиотоксичности возрастает с увеличением кумулятивной дозы. Кумулятивная доза равна 72 мг / м2, до сих пор является эффективной и ассоциируется с менее выраженной кардиотоксичностью, чем выше кумулятивные дозы. Таким образом, в течение жизни пациенты с РС не должны получать кумулятивную дозу, превышающую 72 мг / м2.

педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Фармакокинетика.

абсорбция

Фармакокинетику митоксантрона у пациентов после введения разовой дозы можно охарактеризовать с помощью трехкамерной модели. У пациентов, получающих 15-90 мг / м2, наблюдается линейная зависимость между дозой и площадью под кривой концентрации (AUC). Когда митоксантрон вводили ежедневно в течение 5 дней или в виде разовой дозы каждые 3 недели, накопления действующего вещества в плазме не отмечалось.

распределение

Митоксантрон широко распределяется в тканях: объем распределения в равновесном состоянии превышает 1,000 л / м2. Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов, после чего этот процесс становится медленным. Митоксантрон на 78% связывается с белками плазмы крови. Связана фракция не зависит от концентрации и от влияния фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или ацетилсалициловой кислоты. Митоксантрон не пересекает гематоэнцефалический барьер. Распределение в яичках относительно низкий.

Метаболизм и выведение

Пути метаболизма митоксантрона не выяснены. Митоксантрон медленно выводится с мочой и калом как в виде неизмененной активного вещества, так и в виде неактивных метаболитов. В исследованиях на людях только 10% и 18% дозы было выявлено в моче и кале соответственно как в виде активного вещества, так и в виде метаболита в течение 5-дневного периода после введения лекарственного средства. Из материала, выведенного с мочой, 65% было в виде неизмененной активного вещества. Остальные 35% состояло из производных моно- и дикарбоновой кислоты и ее конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Большинство из зарегистрированных значений периода полувыведения на этапе выведения находится в диапазоне от 10 до 40 часов, но некоторые другие авторы сообщали о гораздо длиннее значения, составили 7-12 суток. Различия в оценках могут быть обусловлены наличием данных, полученных намного позже после введения дозы, и взвешиванием чувствительности данных и анализа.

особые популяции

У пациентов с нарушениями функции печени клиренс митоксантрона может быть уменьшен. Значительные различия фармакокинетики митоксантрона у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами отсутствуют. Влияние пола, расы и нарушения функции почек на фармакокинетику митоксантрона неизвестен.

Фармакокинетика митоксантрона в педиатрической популяции неизвестна.

• Метастатическим раком молочной железы;
• неходжкинская лимфома;
• острый миелоидный лейкоз у взрослых,
• в комбинированной терапии индукции ремиссии при бластном кризисе при лечении хронической миелоидной лейкемии;
• в комбинации с кортикостероидами для паллиативного (например, облегчение боли) лечение прогрессирующего гормон-резистентного рака предстательной железы
• для лечения пациентов с высокой активностью рецидивирующего рассеянного склероза, что сопровождается быстрой потерей дееспособности, при невозможности применения альтернативных терапевтических средств.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, в т. Ч. К сульфитов, которые могут вырабатываться в процессе производства митоксантрона.
• Применение митоксантрона противопоказано у женщин, кормящих грудью (см. Разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Митоксантрон нельзя использовать в лечении РС у беременных женщин (см. Разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Препарат следует применять в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место немедленно промыть их большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой потенциально возможно его распыления.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона. Готовят 50% водный раствор свежего концентрированного хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10-13%). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивать кусок ткани и накладывать его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок промыть водой и протереть сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путем высокотемпературного сжигания.

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Меры безопасности, которые следует принять до начала работы с лекарственным средством или его применения.

Митоксантрон «ЕБЕВЕ» следует вводить медленно путем внутривенной инфузии. Митоксантрон «Эбеве» не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной / региональной невропатии, иногда необратимый характер. В случае появления экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. На сегодняшний день зарегистрированы лишь единичные случаи тяжелых местных реакций (некрозов), обусловленных экстравазацией.

Митоксантрон «Эбеве» не следует применять интратекально. В результате интратекального введения возможно возникновение серьезного повреждения с долгосрочными последствиями. Сообщалось о развитии после Интратекально инъекций невропатии и нейротоксичности со стороны центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических припадков, которые приводили к коме и тяжелых неврологических последствий и паралича, который сопровождался дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.

сердечная функция

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме - потенциально необратимый и летальной застойной сердечной недостаточности (ЗСН), может возникнуть в процессе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением общей дозы. Для пациентов с раком, которые получали совокупные дозы 140 мг / м2 площади тела в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составил 2,6%. В сравнительных онкологических исследованиях общий совокупный показатель вероятности умеренного или серьезного уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в этой дозе составил 13%.

Активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предварительное или одновременное применение лучевой терапии в области средостения / перикарда, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами или применения других кардиотоксического лекарственных средств может увеличить риск развития токсических эффектов для сердца. Перед введением начальной дозы митоксантрона пациентам с раком рекомендуется оценка фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA). Во время лечения пациентов с раком следует тщательно контролировать сердечную функцию. Рекомендуется проводить оценку фракции выброса левого желудочка через регулярные промежутки времени и / или в случае появления признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением общей дозы.

Из-за возможной опасности развития сердечных эффектов у пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

В редких случаях у пациентов, проходящих курс лечения митоксантроном в связи с ОМЛ, может развиться острая ЗСН.

Подобные сообщения также были получены по пациентов с рассеянным склерозом, получавших митоксантрон. Кроме того у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят курс лечения митоксантроном, могут возникнуть функциональные сердечные изменения. Итак, у таких пациентов рекомендуется оценка фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA) перед введением начальной дозы митоксантрона, до введения каждой дозы, а также не менее 5 лет после завершения терапии. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением общей дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть в более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца. Обычно в течение жизни пациенты с РС не имеют получить совокупную дозу, превышающую 72 мг / м2 площади поверхности тела. Обычно, митоксантрон нельзя назначать пациентам с РС с фракции выброса левого желудочка <50% или клинически значимым снижением фракции выброса левого желудочка.

Угнетение функции костного мозга

Лечение с применением митоксантрона должна проводиться в условиях тщательного частого мониторинга гематологических и химических лабораторных показателей, а также непрерывного наблюдения за пациентами. Необходимо провести клинический анализ крови, включая тромбоциты, до введения начальной дозы митоксантрона, за 10 дней до введения, после введения и перед каждой последующей инфузией, а также в случае появления признаков и симптомов инфекции. Следует проинформировать пациентов о рисках, симптомы и признаки острого лейкоза и напомнить о необходимости обращения к врачу, если возникнут какие-либо подобные симптомы.

У пациентов с плохим общим состоянием или тех, кто ранее получил курс химиотерапии и / или лучевой терапии, миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение.

За исключением случаев лечения ОМЛ обычно не следует назначать митоксантрон пациентам с базовой количеством нейтрофилов менее 1500 клеток / мм 3. С целью мониторинга угнетение функции костного мозга, прежде всего нейтропении, которая может иметь тяжелое течение и привести к инфекции, рекомендуется часто выполнять анализ клеток периферической крови у всех пациентов, получающих митоксантрон.

Если митоксантрон применяют в высоких дозах (> 14 мг / м2 / д в течение 3 суток), например в лечении лейкоза, может возникнуть миелосупрессия тяжелой степени.

Особое внимание следует уделить обеспечению полного восстановления гематологической картины перед внедрением консолидационной терапии (если используется такое лечение) и применению тщательного мониторинга к пациентам в течение этого этапа лечения. В любой дозе митоксантрон может вызвать миелосупрессии.

Вторичный ОМЛ и МДС

Применение ингибиторов топоизомеразы ИИ, включая митоксантрона гидрохлорид в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и / или лучевой терапией ассоциируется с возникновением ОМЛ или МДС. Из-за риска развития вторичных злокачественных новообразований соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

Применение после лечения РС другими препаратами

Безопасность и эффективность митоксантрона после терапии с применением натализумабу, Финголимод, Алемтузумаб, диметилфумарату или терифлуномиду не изучали.

Неметастатического рак молочной железы

При отсутствии надлежащих данных об эффективности применения митоксантрона как составной части адъювантной терапии рака молочной железы и учитывая повышенный риск развития лейкоза, митоксантрон следует применять только для лечения метастатического рака молочной железы.

инфекции

Пациенты, получающие такие иммунодепрессанты, как митоксантрон, имеют пониженную иммунологическую реакцию на инфекции. Системные инфекции следует лечить одновременно с началом терапии с применением митоксантрона или непосредственно перед ней.

вакцинация

Иммунизация живыми вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозного вакциния и генерализованная вакциния, у пациентов с иммунодефицитом, что наблюдается при применении митоксантрона. Итак, не следует вводить живые вирусные вакцины в процессе лечения. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины после завершения химиотерапии и проводить вакцинацию не ранее, чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксическим и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать рождение ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 6 месяцев после ее завершения. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 4 месяца после ее завершения.

Период кормления грудью

Митоксантрон обнаруживается в материнском молоке в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев кормления грудью при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

фертильность

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске временной или постоянной аменореи.

Мутагенность и канцерогенность

Было установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крыс in vivo . Активное вещество была канцерогеном на экспериментальных моделях животных в дозах, ниже предложенную клиническую дозу. Итак, митоксантрон имеет канцерогенный потенциал в организме человека.

Синдром лизиса клеток опухоли

При лечении митоксантроном были зарегистрированы случаи синдрома лизиса клеток опухоли. Следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты, электролитов и мочевины.

Изменение цвета мочи и других тканей

Митоксантрон может изменить цвет мочи на сине-зеленый на срок до 24 часов после введения, поэтому следует предупредить пациентов о такой возможности. Кроме того, может наблюдаться голубую окраску склеры глазного яблока, кожи и ногтей.

Содержание натрия на флакон:

10 мг / 5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрия.

20 мг / 10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрия.

Следует принять этот факт во внимание при применении у пациентов, как соблюдаются питания с уменьшенным содержанием натрия.

Препарат Митоксантрон «Эбеве» физически и химически стабилен на протяжении 28 суток после вскрытия упаковки при хранении в морозильнике, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном либо не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг / мл и 0,5 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида, физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 ° C) в защищенном либо не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг / мл и 0,5 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте и в течение 7 суток в случае хранения при комнатной температуре (20-25 ° C) в защищенном либо не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после открытия упаковки, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 ч при комнатной температуре (20-25 ° C), если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксическим и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать начинать ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и в течение как минимум 6 месяцев после ее завершения. Женщинам детородного возраста необходимо посоветовать избегать беременности, к тому же они должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 4 месяца после ее завершения.

беременность

Данные по применению митоксантрона у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных в дозах ниже экспозиции у человека митоксантрон не продемонстрировал тератогенность, но вызвал репродуктивные токсичные эффекты. Митоксантрон считается потенциальным тератогеном для человека через свой механизм действия и влияние на внутриутробное развитие, продемонстрированный родственными средствами. По этой причине применение митоксантрона противопоказано для лечения рассеянного склероза у беременных женщин. При применении для лечения по другим показаниям митоксантрон не следует назначать в период беременности, в частности в течение первого триместра. В каждом отдельном случае следует взвесить пользу от терапии по сравнению с возможным риском для плода.

Период кормления грудью

Митоксантрон выводится в материнское молоко и оказывается в нем в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев кормления грудью при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

фертильность

Женщины, которые получают лечение с применением митоксантрона, находятся в группе повышенного риска временной или постоянной аменореи, поэтому до начала терапии следует рассмотреть возможность консервирования половых клеток. Данных о влиянии на фертильность мужчин нет, однако у животных наблюдались трубчатая атрофия яичек и уменьшение количества сперматозоидов.

Митоксантрон имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения митоксантрона могут возникнуть спутанность сознания и усталость.

Лечение детей с применением митоксантрона не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлены.

Лечение с применением митоксантрона должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении цитотоксических химиотерапевтических средств.

Метастатическим раком молочной железы, неходжкинская лимфома (НХЛ):

монотерапия

Рекомендуемая первоначальная доза митоксантрона в виде монотерапии составляет 14 мг / м2 площади поверхности тела путем разовой инфузии, которую можно повторять каждую 21 дней. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется уменьшить до 12 мг / м2 или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. При проведении последующих курсов терапии обычно можно повторить введение предыдущей дозы, если через 21 дней количество лейкоцитов и тромбоцитов вернулась к нормальным уровням. В таблице ниже приведены рекомендации по корректировке доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из низкой количества лейкоцитов и тромбоцитов (которая обычно наблюдается примерно через 10 суток после применения препарата).

комбинированная терапия

Митоксантрон применяется в рамках комбинированной терапии. При метастатическом раке молочной железы свою эффективность подтвердили комбинации митоксантрона с другими цитотоксикамы, включая циклофосфамид и 5-фторурацил или метотрексат и митомицин C.

Кроме того, митоксантрон применяется в различных комбинациях для лечения НХЛ, однако, до сих пор эти данные ограничены, поэтому, конкретные схемы порекомендовать невозможно.

Применение митоксантрона как составной части комбинированной терапии в начальной дозе от 7-8 до 10-12 мг / м2 в зависимости от комбинации и частоты применения подтвердило свою эффективность.

При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными средствами следует уменьшить его начальную дозу на 2-4 мг / м2 по сравнению с рекомендованной дозой при монотерапии. Как указано в таблице выше, последующие дозы зависят от степени и продолжительности миелосупрессии.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ):

Монотерапия при рецидиве

Рекомендуемая доза для индуцирования ремиссии составляет 12 мг / м2 площади поверхности тела путем разовой дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 60 мг / м2). В клинических исследованиях, в которых применялись дозы 12 мг / м2 ежедневно в течение 5 суток, пациенты достигли полной ремиссии после первого курса индукции.

комбинированная терапия

Рекомендуемая доза для индуцирования составляет 12 мг / м2 митоксантрона ежедневно в дни 1-3 путем внутривенной инфузии и 100 мг / м2 цитарабина в течение 7 дней путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-7.

Большинство случаев полной ремиссии было зарегистрировано после начального курса индукционной терапии. В случае неполной противолейкозной ответы можно начать второй курс индукции с применением митоксантрона в течение 2 суток и цитарабина в течение 5 суток, используя те же ежедневные уровне дозировки. Если во время первого курса индукции наблюдается тяжелая или опасная для жизни негематологическая токсичность, следует отложить второй курс индукции к исчезновению токсических эффектов.

Консолидационных терапия, которая использовалась в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, включала митоксантрон в дозе 12 мг / м2 путем внутривенной инфузии ежедневно в дни 1 и 2 и цитарабин в дозе 100 мг / м2 в течение 5 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1- 5. Первый курс длился около 6 недель после последнего курса индукции, второй - обычно 4 недели после первого.

Разовый курс митоксантрона в дозе 6 мг / м2 путем внутривенной струйной инфузии, этопозида в дозе 80 мг / м2 внутривенно в течение 1:00 и цитарабина (Ara-C) в дозе 1 г / м2 внутривенно в течение 6:00 ежедневно в течение 6 суток (MEC) продемонстрировал протилейкозних активность как спасительного лечения по поводу рефрактерного ОМЛ.

Лечение бластной кризиса при (хроническом) миелоидный лейкоз:

Применение разовой дозы при рецидиве

Рекомендуемая доза при рецидиве составляет от 10 до 12 мг / м2 площади поверхности тела путем разовой дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 50-60 мг / м2).

Распространен кастрационная-резистентный рак предстательной железы

По данным двух испытаний применения схемы митоксантрон плюс кортикостероиды по сравнению с ГКС в качестве монотерапии рекомендуемая доза митоксантрона составляет от 12 до 14 мг / м2 путем короткой инфузии каждую 21 дней в сочетании с низкими пероральными дозами кортикостероидов.

Для пациентов с раком, которые получают совокупные дозы 140 мг / м2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составляет 2,6%. По этой причине пациенты должны находиться под постоянным наблюдением относительно появления признаков токсических эффектов для сердца и проходить опрос относительно симптомов сердечной недостаточности до начала и в процессе лечения.

Рассеянный склероз (РС):

Лечение с применением митоксантрона необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении цитотоксических химиотерапевтических средств для лечения РС.

Такое лечение следует назначать после оценки соотношения польза-риск, особенно в контексте гематологических и сердечных рисков.

Не следует начинать лечение у пациентов, ранее получавших митоксантрон.

Рекомендуемая доза митоксантрона обычно составляет 12 мг / м2 площади поверхности тела в виде короткой (примерно 5-15 минут) внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 1-3 месяца. Максимальная совокупная доза, полученная в течение жизни, не должен превышать 72 мг / м2.

Если митоксантрон применяют повторно, коррекция дозы должна основываться на степени и продолжительности угнетения функции костного мозга.

Лейкоцитарная формула в течение 21 суток после инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-й степени по классификации ВОЗ: следующая доза должна составлять 10 мг / м.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 4-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 8 мг / м.

Лейкоцитарная формула за 7 суток до инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 1-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 9 мг / м.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 2-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 6 мг / м.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-4-й степени по ВОЗ: прекращение лечения.

В случае возникновения негематологических токсических эффектов 2-3 степени по классификации ВОЗ следующая доза должна составлять 10 мг / м, в случае возникновения негематологических токсическим эффектам 4-й степени лечение следует прекратить.

Особые популяции:

Люди пожилого возраста

Учитывая повышенную частоту ухудшение функции печени или почек или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или одновременного лечения другими лекарственными средствами, в большинстве случаев применения средства у пациентов пожилого возраста следует начинать с нижнего края диапазона дозирования.

Нарушение функции почек

Безопасность митоксантрона у пациентов с нарушениями функции почек не установлено. Митоксантрон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Безопасность митоксантрона у пациентов с печеночной недостаточностью не установлено. Пациенты с нарушениями функции печени могут потребовать корректировки дозы, поскольку клиренс митоксантрона уменьшается вследствие нарушения функции печени. До сих пор нет надлежащих данных, чтобы дать рекомендации по корректировке доз. Результаты лабораторных измерений не могут быть предикторами клиренса активного вещества и коррекции дозы.

педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены. Соответствующий опыт применения митоксантрона в педиатрической популяции отсутствует.

способ применения

Только для внутривенного введения. Митоксантрон «ЕБЕВЕ» следует медленно вводить путем инфузии изотонического физиологического раствора или 5% раствора глюкозы через промежутки в не менее 3-5 минут. Желательно ввести трубку в большую вену. По возможности необходимо избегать вен над суставами или в конечностях с нарушенным оттоком венозной крови или лимфы.

Кроме того, Митоксантрон «ЕБЕВЕ» следует вводить в виде короткой инфузии (от 15 до 30 минут) после разведения в 50-100 мл изотонического физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.

Нельзя вводить Митоксантрон «ЕБЕВЕ» подкожно, внутримышечно или а. В случае появления экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. Кроме того, нельзя вводить лекарственное средство путем интратекальной инъекции.

В случае появления каких-либо признаков или симптомов экстравазации, включая жжение, боль, зуд, эритема, отек, синюю окраску или язву, следует немедленно прекратить введение препарата.

Не существует специфического антидота для митоксантрона. Были зарегистрированы ситуации случайной передозировки. Четыре пациенты, которые получали дозы от 140 до 180 мг / м2 путем разовой струйной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. В течение длительных периодов тяжелой миелосупрессии могут понадобиться гематологическая поддержка и антимикробная терапия.

Хотя применение средства у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не исследовался, митоксантрон значительной степени связывается с тканями, следовательно маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут уменьшены применением перитонеального диализа или гемодиализа.

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут наблюдаться гематологические, желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсические эффекты. В случаях передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Наиболее серьезными побочными эффектами лечения митоксантроном является миокардиальная токсичность и миелосупрессия. Самые распространенные побочные эффекты лечения митоксантроном (наблюдаемые более чем в 1 пациента из 10) включают анемию, лейкопения, нейтропения, инфекции, аменорея, алопеция, тошнота и рвота.

Перечень нежелательных реакций (в виде таблицы)

Таблица, приведенная ниже, основана на данных по безопасности, полученных из клинических испытаний и спонтанных сообщений при применении для лечения рака, и по клиническим испытаниям, исследованиям послерегистрационного безопасности и спонтанных сообщений о пациентов, получающих лечение по поводу РС. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте согласно следующим условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1 / 1,000 - <1/100), редко (≥ 1 / 10,000 - <1 / 1,000), единичные (<1 / 10,000) и частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Эффекты общего характера и местные реакции.

Распространены. Утомляемость, отеки.

Редко. Аллергические реакции (в частности сыпь, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические / анафилактоидные реакции), слабость, лихорадка.

Редко. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, жжение, окраска кожи в голубой цвет, некроз) флебит, изменение массы тела, слабость.

Единичны. Анафилактический шок.

Инфекции и инвазии.

Частота неизвестна. Оппортунистические инфекции, життевонебезпечни инфекии, инфекции кожи, иммуносупрессия.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Пятна голубого цвета.

Описание избранных нежелательных реакций

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме - потенциально необратимый и летальной ЗСН, может возникнуть в ходе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением общей дозы. В клинических испытаниях для пациентов с раком, которые получали совокупные дозы 140 мг / м2 в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности составил 2,6%.

Миелосупрессия является дозолимитирующим нежелательным эффектом митоксантрона. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химиотерапию или лучевую терапию. В клиническом испытании на пациентах с острым лейкозом значительная миелосупрессия наблюдалась у всех пациентов, получавших митоксантрон. Среди 80 зарегистрированных пациентов медианные значения низкой количества лейкоцитов в крови и количества тромбоцитов составляли 400 / мкл (4 степени по ВОЗ) и 9500 / мкл (4 степени по ВОЗ) соответственно. При остром лейкозе трудно оценить гематологической токсичности, поскольку значение обычных показателей угнетение функции костного мозга, такие как количество лейкоцитов и тромбоцитов, были искажены из-за замены костного мозга с лейкозных клеток.

Пациенты с РС

гематологическая токсичность

Нейтропения может возникнуть после любого введения средства. Обычно такая нейтропения имеет временный характер, при этом самая низкая количество лейкоцитов наблюдается на 10-й день после инфузии, а нормализация этого показателя происходит в день 20. Кроме того, может развиться обратная тромбоцитопения. Необходимо регулярно проверять гематологические показатели.

Были получены сообщения о летальных случаях ОМЛ.

кардиотоксичность

Были зарегистрированы случаи отклонения в результатах ЭКГ. Также были отмечены случаи ЗСН со значением фракции выброса левого желудочка <50%.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичности митоксантрона и / или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксического лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксического эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и / или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития ОМЛ или МДС (МДС).

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

3 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не допускается смешивание митоксантрона с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок.

Митоксантрон «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

По 5 мл (10 мг) или 10 мл (20 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в коробке.

По рецепту.