Мактривир таблетки инструкция по применению

Мактривир таблетки фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Мактривир таблетки, п/плен. обол., №30 во флак.
Производитель:
Регистрация:
UA/14208/01/01 от 26.05.2020
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Юлия Жарикова Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующие вещества: тенофовир дизопроксила фумарат, эмтрицитабин, эфавиренз;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабина 200 мг, эфавиренза 600 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102); натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат крахмал кукурузный; Opadry II 85F94172 Pink: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Производитель:

Маклеодс ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД

Местонахождение производителя:

Фаза ИИ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30 Сюрвей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман 396210, Индия.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

Механизм действия.

Эфавиренц - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратной транскриптазы ВИЧ-1 и не ингибирует значительной мере обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2) или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидными аналогом цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается иn vиvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro и показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда объединяются вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности как in vitro и , так и иn vиvo .

C ерцева электрофизиология.

Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивали в открытом положительном и плацебо-контролируемом фиксированном однократном, перекрестном 3-периодный, тройном исследовании интервала QT в 58 здоровых добровольцев с полиморфизмом CYP2B6.

Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) эфавиренза у пациентов с генотипом CYP2B6 * 6 / * 6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней было в 2,25 раза больше среднего значения Cmax, которое наблюдалось у лиц с генотипом CYP2B6 * 1 / * 1. Было обнаружено положительная связь между концентрацией эфавиренца и пролонгацией QTc. На основе соотношения концентрация-QTc средняя продолжительность QTc и ее верхняя граница 90% -го доверительного интервала (ДИ) составляет 8,7 мс и 11,3 мс соответственно у пациентов с генотипом CYP2B6 * 6 / * 6 после приема суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антивирусная активность in vitro и.

Эфавиренц обнаружил антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетичних изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена по группе В вирусов. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир обнаружили специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных исследованиях in vitro и антивирусной активности при одновременном применении эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовир, а также эмтрицитабина и тенофовир наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность .

Резистентность к эфавиренца может определяться in vitro и и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазы ВИЧ-1, в том числе L100, V108И, V179D и Y181C. K103N - чаще замещения обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренза. Замещение также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, нефирапину и делавирдин in vitro и показали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и нуклеозидными ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) низкая, поскольку у них разные связующие позиции на целевом энзимы, а также различные механизмы действия. Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовир наблюдалась in vitro и, А также в некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с замещениями M184V, М184И в обратной транскриптазы при применении эмтрицитабина или с замещением К65R в обратной транскриптазы при применении тенофовир. Других путей развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовир не выявлено. Емтрицитабинрезистентни вирусы с мутациями M184V / И имели перекрестную резистентность к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудина, эмтрицитабина и тенофовир. Тенофовир дизопроксила фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V / И сохраняли полную чувствительность к эфавиренза. Кроме того,

У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающие M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазы, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовир дизопроксила фумарата.

Резистентность иn vиvo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты) .

До сих пор очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение комбинацией эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших лечения противовирусными препаратами, при применении эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата в индивидуальных формах выпуска (или эфавиренз + фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата с 96-го по 144-й недели) проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденным и уровнем РНК ВИЧ> 400 копий / мл на 144-й неделе или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144-й неделе:

Генотипически резистентность к эфавиренца, преимущественно мутация К103N, возникала у 13 из 19 (68%) пациентов группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат, и в 21 из 29 (72%) пациентов группы эфавиренз + ламивудин / зидовудин.

Обобщенные данные по развитию мутаций резистентности предоставлено в таблице 1.

Таблица 1

Развитие резистентности в исследовании GS-01-934 на 144-й неделе

* Р-значение <0,05, точный анализ Фишера, при сравнении группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат с группой эфавиренз + ламивудин / зидовудин у всех пациентов;

1 другие мутации резистентности к эфавиренза включали A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) и M230L (n = 1);

2 тимидина аналог-ассоциированные мутации включали D67N (n = 1) и K70R (n = 1).

В открытой расширенной фазе исследования GS-01-934, где пациенты получали фиксированную комбинацию эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата натощак, было обнаружено еще 3 случая резистентности. Все 3 пациента получали фиксированную комбинацию ламивудина, зидовудина и эфавиренза в течение 144 недель, а потом перешли на прием комбинации. В двух исследуемых с подтвержденным вирусологическим отклонением наблюдалось развитие ННИОТ резистентных-ассоциированных замен к эфавиренца, включая замены обратной транскриптазы K103N, V106V / I / M и Y188Y / C на 240-й неделе (96 недель приема комбинации) и на 204-й неделе ( 60 недель приема комбинации). Третий пациент имел имеющиеся ранее замещения, связанные с резистентностью к NNRTI, к ефавирен сцу и M184V, что связанной с резистентной транскриптазой резистентности, к замене эмтрицитабина при введении в фазу расширенной терапии получили субоптимальный вирусологический ответ, а также разрабатывали K65K / R, S68N и K70K / E NRTI резистентных-ассоциированные замены на неделю 180 (36 недель с фиксированной дозы комбинации).

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты по информации о in vivo резистентность.

Клиническая эффективность и безопасность.

В 144-недельном открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, получали однократно схему эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата или фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина 2 раза в сутки и эфавиренза 1 раз в сутки. Пациентам, закончили 144 недели лечения в любой группе, в исследовании GS-01-934, была предоставлена ​​возможность продолжать на открытой фазе исследования приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата натощак. Данные доступны по 286 пациентов, перешедших на комбинацию 160 пациентов ранее получали эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, а 126 ранее получали ламивудин, зидовудин и эфавиренз. Высокие показатели вирусологической супрессии поддерживались у пациентов обеих начальных групп лечения, которые потом получали фиксированную комбинацию на открытой фазе удлинение исследования. После 96 недель лечения у 82% больных концентрация в плазме крови РНК ВИЧ-1 ВИЧ-1 оставалась менее 50 копий / мл и в 85%в пациентов - <400 копий / мл (намерение проводить анализ, отсутствие = провал).

Через 48 мильнедельном открытом рандомизированном клиническом исследовании AI266073 у ВИЧ-инфицированных пациентов сравнивают эффективность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата к антиретровирусной терапии, состоящая как минимум из двух нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы с ингибитором протеазы или ННИОТ; но ни одна из схем не включала все компоненты препарата (эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат). Комбинации применяли натощак (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты, не имеющие вирусологической неэффективности в течение предыдущей антиретровирусной терапии, не было известных ВИЧ-1 мутаций, которые могли бы вызвать резистентность к любому из трех компонентов (эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат), показали вирусологический супрессии течение по крайней мере трех месяцев на начальном уровне лечения. Пациентам было заменено лечения на эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат (N = 203) или продлен начальную антиретровирусную схему лечения (N = 97). Данные на 48-й неделе исследования показали, что высокие уровни вирусологической супрессии, которые можно сравнить с начальной схеме лечения были сохранены у пациентов, которые были рандомизированы для замены на эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат (см. ТаблицЯ ю 2).

Данные 48-недельного исследования эффективности AI266073, в котором эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат назначали пациентам с угнетением вирусологического ответа на комбинированную антиретровирусную терапию.

Таблица 2

PVR (KM): «чистая» вирологического ответ с использованием метода Каплана-Мейера

M: Отсутствие.

Модифицированный LOCF: post-hoc анализ был применен для пациентов, у которых отсутствовала вирусологический ответ или возникновения побочных реакций, которые были расценены как неэффективность лечения. Для других пациентов, которые были исключены из исследования, применялся метод LOCF.

Когда два состояния были проанализированы отдельно, частота ответа в случае с предшествующей терапией ингибиторами протеазы была количественно ниже у пациентов, которые перешли на эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат [92,4% против 94,0% по данным анализа чувствительности PVR для эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата и SBR пациентов соответственно; разница (95% ДИ) -1,6% (10,0%, 6,7%). В предыдущем NNRTI-состоянии уровень ответы составил 98,9% против 97,4% для эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата и пациентов SBR соответственно; разница (95% CI) составляет 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Подобная тенденция наблюдалась в анализе подгруппы пациентов, которые уже лечились ранее, с исходной РНК ВИЧ-1 <75 копий / мл с ретроспективного когортного исследования (данные, собранные в течение 20 месяцев, см. Таблицу 3).

Поддержание чистой вирусологического ответа Каплан-Мейер% (стандартная ошибка) [95% CI]) на 48-й неделе для пациентов, ранее получавших лечение, с исходной РНК ВИЧ-1 <75 копий / мл, прошедших курс лечения Эфавиренц, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом соответствии с типом предыдущего антиретровирусного режима (база данных пациентов Kaiser Permanente).

Таблица 3

В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований по Эфавиренц, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов, ранее не получавших лечения, и у пациентов, получавших интенсивное лечение. Отсутствуют данные клинического опыта эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, имели недостаточную вирусологический ответ при антиретровирусной терапии первой линии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ . Очень малый клинический опыт по пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофовир дизопроксила фумаратом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) для контроля ВИЧ-инфекции также приводит к снижению уровня ДНК ВГВ (3 log10 снижение или снижение на 4 -5 log10 соответственно).

Фармакокинетика.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата, которые отдельно предназначались ВИЧ-инфицированным пациентам. Биоэквивалентность комбинации эфавиренца, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 600 мг + 1 твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг + 1 таблетки, покрытой оболочкой, тенофовир дизопроксила 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), принятых одновременно, определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами в исследовании GS-US-177-0105 (см. таблицу 4).

Таблица 4

Исследуемое лекарственное средство: однократная доза фиксированной комбинации натощак.

Референтный лекарственное средство: однократная доза эфавиренца, таблеток по 600 мг, эмтрицитабина 200 мг, капсулы, тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Значения показателей исследуемого и референтного лекарственных средств является средним значением (% коэффициент вариации).

Всасывания .

У ВИЧ-инфицированных пациентов Cmax эфавиренца в плазме крови достигается через 5:00, а концентрации равновесного состояния достигается через 6-7 дней. В 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная Cmax составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а минимальная концентрация в плазме крови (Cmиn) в равновесном состоянии составляла 5,6 ± 3,2 мкмоль (57%), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) достигала в а 184 ± 73 мкмоль • час (40%) .

Эмтрицитабин быстро всасывается с достижением Cmax через 1-2 часа после приема препарата. После многократного перорального применения эмтрицитабина в 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составлял 1,8 ± 0,7 мкг / мл (среднее ± SD) (39% CV), показатель Cmиn равновесного состояния составлял 0,09 ± 0,07 мкг / мл (80%) и значение AUC составляло 10,0 ± 3,1 мкг • ч / мл (31%) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.

После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальная концентрация тенофовира достигались в течение 1:00, а значение Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296 ± 90 нг / мл (30%) и 2 287 ± 685 нг • ч / мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовир с тенофовир дизопроксила фумарата при применении натощак составляла примерно 25%.

Влияние еды .

Комбинация эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата не было оценено при наличии пищи.

Применение капсул эфавиренца с пищей с высоким содержанием жира повысило среднее AUC и Cmax эфавиренца соответственно на 28% и 79% по сравнению с применением натощак. По сравнению с применением натощак, дозы тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в комбинации с пищей с высоким содержанием жира или легкой пищи увеличило среднее AUC тенофовира на 43,6 и 40,5%, а максимальная концентрация на 16 и 13,5% соответственно, не влияя на экспозицию эмтрицитабина.

Препарат рекомендуется применять на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что AUC тенофовира будет примерно на 30% ниже после приема препарата Мактривир на пустой желудок, чем при приеме отдельно тенофовир дизопроксила фумарата во время еды.

Распределение .

Эфавиренц активно связывается (> 99%) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitro и связывания эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет <4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг / мл. После введения объем распределения эмтрицитабина составляет 1,4 л / кг. После перорального применения эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет примерно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации составляет примерно 4,0. in vitro исвязывания тенофовир с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно <0,7% и 7,2% при диапазоне концентраций тенофовир 0,01-25 мкг / мл. После введения объем распределения тенофовир составляет примерно 800 мл / кг. После приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Метаболизм.

Исследования у человека и исследования in vitro с использованием человеческих микросом печени показали, что эфавиренз преимущественно метаболизируется системой цитохрома Р450 до гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией этих гидроксильных метаболитов. Эти метаболиты почти неактивные против ВИЧ-1. Исследования in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и он подавляет изоферменты P450 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не подавлял CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2, но только в концентрациях, значительно превышающих клинические.

Эфавиренц плазмы может быть повышен у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом фермента CYP2B6 G516T. Клинические последствия такой ассоциации неизвестны, однако потенциал увеличения частоты и тяжести побочных реакций, связанных с Эфавиренц, не может быть исключено.

Известно, что эфавиренз индуцирует CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции собственного обмена веществ, что может быть клинически значимым в некоторых пациентов. В неинфицированных добровольцев многократные дозы от 200 до 400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к меньшему, чем предполагалось, уровня накопления (на 22-42% ниже) и короткого терминального периода полувыведения от 40 до 55 часов (однократный период полураспада от 52 до 76 ч).

Эфавиренц также продемонстрировал индукцию UGT1A1. Экспозиция ралтегравира (субстрата UGT1A1) уменьшается при наличии эфавиренза. Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренз подавляет CYP2C9 и CYP2C19, существуют противоречивые сообщения об увеличении и уменьшении экспозиции на субстраты этих ферментов при одновременном применении с Эфавиренц in vivo . «Чистый» эффект от одновременного введения неизвестен.

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиоловой фракции с образованием 3'-сульфоксидних диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгации глюкуроновой кислоты с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не подавляют метаболизм лекарственного средства in vitro , опосредованный любым из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибируется 5'-дифосфоглюкуронилтрансферазу уридин фермента, ответственного за глюкуронирования.

Вывод.

Эфавиренц имеет относительно длинный период полувыведения - минимально 52 часа после приема разовой дозы и 40-55 часов после многократного применения. Примерно 14-34% дозы радиоактивно меченого эфавиренза выводится с мочой и менее 1% дозы выводится с мочой как в неизмененном эфавиренз.

После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10:00. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками с почти полным выводом дозы с мочой (примерно 86%) и калом (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет примерно 307 мл / мин.

После приема период полувыведения тенофовир составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем примерно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после введения. Видимый клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной канальцевой секреции для вывода тенофовир.

Показания к применению:

Мактривир - это фиксированная комбинация эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. Препарат показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у пациентов старше 18 лет с уровнем вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл при текущей антиретровирусной терапии продолжительностью более 3 месяцев.

В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предварительной антиретровирусной терапии. Также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, характеризующихся выраженной резистентностью к компонентам препарата.

Демонстрация пользы комбинации эфавиренца, эмтрицитабина или тен в офовиру прежде всего базируется на данных 48-недельного клинического исследования, когда пациентов со стабильной вирусологической супрессией с комбинированной антиретровирусной терапии перевели на эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир (см. Раздел «Фармакологические»). До сих пор отсутствуют данные клинических исследований, основанных на применении комбинации эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовир пациентам без предварительного лечения или тем, кто получал интенсивную предварительную терапию.

Нет данных для поддержки комбинации эфавиренца, эмтрицитабина, тенофовир и других антиретровирусных агентов.

Противопоказания:

  • Гиперчувствительность к любой действующей или вспомогательного вещества, входящего в состав препарата.
  • Нарушение функции печени тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью).
  • Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин и метилергоновин). Конкуренция эфавиренза за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и усиливать развитие серьезных побочных реакций, угрожающих жизни (например, сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
  • Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови. Поскольку Мактривир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, корректировки дозы эфавиренза невозможно.
  • Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой ( Hyperиcum perforatum ), поскольку существует риск снижения концентрации в плазме крови и ослабление клинических эффектов эфавиренза.

Противопоказано пациентам с:

- наличием в семейном анамнезе внезапной смерти или врожденной продолжительности интервала QTc на ЭКГ или любым другим клиническим состоянием, которое, как известно, продлевает интервал QTc;

- наличием в анамнезе симптомов сердечной аритмии или клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождается уменьшением фракции выброса левого желудочка;

- тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемии или гипомагниемия.

Одновременное применение препаратов, как известно, удлиняют интервал QTc (проаритмический).

К таким препаратам относятся:

- антиаритмические препараты классов IA и III;

- нейролептики, антидепрессанты;

- некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны,

имидазол и триазол, противогрибковые агенты;

- определенные неснодийни антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол)

- цизаприд;

- флекаинид;

- некоторые противомикробные препараты;

- метадон.

Особенности применения:

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку Мактривир является комбинированным лекарственным средством, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества - эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Препарат Мактривир не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, за ​​исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении рифампицин). В виду аналогичности эмтрицитабина препарат Мактривир не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом. Одновременное применение препарата Мактривир и диданозину Не рекомендуется, поскольку AUC диданозина значительно усиливается после применения с тенофовир дизопроксила фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщали о развитии панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Одновременное применение препарата Мактривир и софосбувир / велпатасвиру не рекомендуется, поскольку, как ожидается, плазменная концентрация велпатасвиру снизится после одновременного введения эфавиренца, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувир / велпатасвиру.

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Мактривир в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется.

Переход от схемы противовирусного лечения, включающего ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, которая включает ингибитор протеазы, к применению препарата Мактривир может снижаться ответ на терапию. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать по повышению вирусной нагрузки (поскольку профиль безопасности применения эфавиренза и ингибиторов протеазы отличается) и побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих препарат Мактривир или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Мактривир, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности.

Влияние еды.

Применение препарата Мактривир во время еды может усиливать AUC эфавиренза и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять на пустой желудок, желательно перед сном.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и ефективниcть применения препарата Мактривир пациентам с серьезными заболеваниями печени не установлены. Мактривир противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Мактривир пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. По состоянию таких пациентов нужно тщательно наблюдать относительно появления побочных эффектов эфавиренза, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в процессе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени, по состоянию таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практики. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровня трансаминаз сыворотки крови (в> 5 раз за верхнюю границу нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения Мактривир и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. Относительно таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированные с развитием печеночной токсичности, рекомендуется контролировать уровень печеночных ферментов.

Со стороны печени.

В постмаркетинговый период сообщали о печеночную недостаточность у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушений функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровня печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией ВГВ или ВГС.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующей Короткой характеристикой лекарственное средство, применяемое.

Безопасность и эффективность применения препарата Мактривир для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовали. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ в эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Мактривир у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к внезапному тяжелого обострения гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, прекративших лечение препаратом Мактривир, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере четырех месяцев после окончания терапии. В случае необходимости лечения гепатита В может быть восстановлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтичне обострения гепатита может приводить к декомпенсации функции печени.

Удлинение QT -интервалу.

Удлинение QT-интервала наблюдали при применении эфавиренза. Для пациентов с повышенным риском t оrsade de p ointes ( «танец сердца») или тех, которые принимают лекарственные средства, имеющие риск возникновения tоrsade de p ointes , следует рассматривать альтернативы лечения вместо Мактривиру.

Симптомы со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, получавших лечение Эфавиренц. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговый период сообщали о тяжелой депрессии, летальный исход через суицид, бред и психозоподибну поведение. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, преобладает пользу от продолжения лечение над риском.

Симптомы со стороны нервной системы.

Симптомы, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонница, повышенную сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто наблюдали у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. О головной боли сообщали в процессе исследований эмтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренза, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали обычно через 2-4 недели лечения. Пациентов следует проинформировать, что вышеупомянутые симптомы, часто возникают, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают дальнейшего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникают реже.

Судороги.

При применении эфавиренза судороги наблюдали у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, которые метаболизируются преимущественно печенью (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), могут потребовать периодического мониторинга их уровня в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с Эфавиренц. Мер нужно принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Препарат Мактривир не рекомендуется пациентам с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл / мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных препаратов невозможно откорректировать дозу эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. Следует избегать применения препарата Мактривир, если одновременно назначен или недавно проводилось лечение нефротоксическим препаратом. Если применение нефротоксических лекарственных средств (таких как аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2) невозможно избежать, функцию почек следует контролировать каждую неделю.

Зафиксированы случаи острой почечной недостаточности вследствие применения высоких доз или многократного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат и с факторами риска развития почечной дисфункции. Следует регулярно контролировать функции почек при одновременном применении Мактривиру с НПВП.

В клинической практике при применении тенофовир дизопроксила фумарата сообщали о почечной недостаточности, нарушения функции почек, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони).

Перед началом лечения Мактривир у всех пациентов рекомендуется определять клиренс креатинина, а функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) проверять раз в 2-4 недели лечения и после 3 месяцев лечения раз в 3-6 месяцев у пациентов без риска для почечных функций . У пациентов с наличием в анамнезе нарушений функции почек или тех, кто находится в риске нарушений функции почек, необходимо чаще контролировать функции почек.

Если фосфат сыворотки крови составляет <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшился до <50 мл / мин у любого пациента, получающего Мактривир, функции почек нужно проверять через неделю, включая исследования уровня глюкозы в крови, натрия и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку Мактривир является фиксированной комбинацией и интервалы дозирования отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение Мактривиром следует прекратить у пациентов с подтвержденным КК <50 мл / мин или пониженным фосфатом сыворотки крови до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л ). Если показано отмены Мактривиру или необходимо изменение дозировки, возможно применение ефиваренцу, эмтрицитабина, тенофовир отдельно.

Влияние на кости.

В 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, в котором сравнивали тенофовир дизопроксила фумарат с ставудином в комбинации с ламивудином и ефиваренцом у пациентов, находящихся на антиретровирусной лечении, наблюдали слабое снижение минеральной плотности костей (МПК) бедра и позвоночника в обеих группах пациентов. На 144-ю неделю снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходными значениями были более значимыми в группе тенофовир. Уменьшение МПК бедра было более значимым в этой же группе на 96-й неделе. Однако в течение 144 недель не наблюдалось повышенного риска развития переломов или доказательств клинически значимых патологий костной ткани.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее заметное уменьшение МПК наблюдали у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо учитывать альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Патологические изменения костной ткани (редко приводят к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии. Если есть подозрение на патологические изменения костей, следует провести соответствующие консультации.

Со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Мактривир сообщали о высыпания легкой и средней степени. Высыпания, связанные с применением эфавиренза, обычно исчезали при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминных и / или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпаний. Тяжелая форма высыпаний, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась более чем 1% пациентов при лечении Эфавиренц. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдали с частотой 0,1%. Препарат Мактривир следует отменить пациентам с тяжелой формой высыпаний, характеризующееся пузырями, десквамацией, впечатлением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренза пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы.

Такие изменения могут быть частично связаны с контролем болезни и стилем жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет существенных доказательств, касается ли это какого-либо конкретного лечения. Для контроля липидов крови и глюкозы следует учитывать установленные правила лечения ВИЧ. Липидные нарушения необходимо в соответствии клинически контролировать.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов иn vitro и и иn vиvo были причиной различных митохондриальных повреждений. Зафиксировано нарушение функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги иn utero и / или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто носят временный характер. Сообщалось о некоторых поздние неврологические нарушения (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, являются неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка (даже ВИЧ-отрицательной), на которую влияли in uteroнуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов необходимо провести полное обследование относительно возможного митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным женщинам для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения КАРТ воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострение симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является ЦМВ ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii . Любые симптомы воспаления нужно в случае необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщалось о аутоиммунные нарушения, такие как базедова болезнь, при иммунной реактивации, однако период времени до возникновения нарушения был разным. Такие реакции могут возникать много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и / или в случае длительного КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущение скованности или в случае затруднения движения в суставах.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1.

Следует избегать применения препарата Мактривир пациентам с мутациями K65R, M184V / I или K103N ВИЧ-1.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата Мактривир не изучались у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек ослаблена, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Мактривир таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в одной дозе, следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Женщины репродуктивного возраста .

Женщины, которые принимают препарат Мактривир, должны избегать беременности. Женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения следует сделать тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин . Всегда следует использовать барьерный метод в сочетании с другими средствами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами во время лечения Мактривир; поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после отмены препарата).

Беременность.

Эфавиренц. В ретроспективных сообщениях были случаи дефекта нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Все эти случаи касались женщин, которые в I триместре беременности получали лечение, включавшее эфавиренз. Были зафиксированы дополнительные случаи (перспективный и ретроспективный), соответствующие дефектам нервной трубки, в сочетании с фиксированной дозой таблеток, содержит эфавиренз, эмтрицитабин и фумарата тенофовир дизопроксила.

Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых четырех недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренз в течение I триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 904 сообщение об экспозиции эфавиренза (компонент в схеме лечения) в I триместре беременности с последующим рождением 766 новорожденных. У одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобны таких показателей у детей с экспозицией схем лечения, к которым не входил эфавиренз, а также у ВИЧ-отрицательных детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 новорожденных.

При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода.

Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. Имеющиеся данные по беременных женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной / неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не обнаружили репродуктивной токсичности.

Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Эфавиренц / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом.

Период кормления грудью . Эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко. Недостаточно информации о эффектов эмтрицитабина и тенофовир у новорожденных / детей. Исследования на крысах показали, что эфавиренз проникает в грудное молоко; концентрации эфавиренза были гораздо выше, чем уровне в материнской плазме крови. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому не следует применять в период кормления грудью.

Согласно общепринятым правилом, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность . Нет данных о влиянии препарата на человека. Исследования на животных не показали вредного воздействия эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Исследования о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и при выполнении работы с механизмами не проводились. Однако сообщали о случаях головокружение во время приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. Эфавиренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания и / или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работы с механизмами.

Дети:

Безопасность и эффективность применения препарата Мактривир детям (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его применение не рекомендуется этой группе пациентов.

Способ применения и дозы:

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка .

Взрослые .

Рекомендуемая доза Мактривир составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Мактривир и с момента надлежащего времени приема прошло не более 12:00, виг должен как можно скорее принять препарат и в дальнейшем продолжать придерживаться обычного режима его применения. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента надлежащего времени приема прошло более 12:00, он не должен принимать пропущенную дозу, но в дальнейшем должен продолжить прием препарата в обычном установленном режиме.

Если в течение 1:00 после приема препарата Мактривир у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Мактривир рекомендуется принимать на пустой желудок, поскольку еда может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты побочных реакций (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для улучшения переносимости эфавиренза (включая побочные реакции со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать перед сном.

Вероятно, что AUC тенофовира будет примерно на 30% меньше вследствие введения Мактривиру натощак по сравнению с введением тенофовир дизопроксила фумарата с едой. Данные по клиническому применению по снижению фармакокинетического AUC отсутствуют. Ожидается, что у пациентов с вирусологической супрессией значение этого уменьшения ограничены. Если показано прекратить применение одного из компонентов препарата Мактривир или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение формами выпуска эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата отдельно. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Мактривир следует помнить о длительный период полувыведения эфавиренза и длительный внутриклеточный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовир. Через индивидуальные вариации таких показателей и проблемы развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, учитывая также причины отмены препарата.

Коррекция дозы . Если препарат Мактривир применять одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозу эфавиренза 200 мг / сут (в среднем - 800 мг).

Отдельные группы пациентов .

Пациенты пожилого возраста . Препарат Мактривир следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты и с нарушениями функции почек . Мактривир не рекомендуется пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациенты и с нарушениями функции печени . Пациенты с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) могут применять препарат Мактривир в обычной рекомендуемой дозе (см. Разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания», «Особенности применения»). Состояние пациентов следует тщательно наблюдать по развитию побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренза.

После отмены препарата Мактривир следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ по симптомов обострения гепатита.

Способ применения .

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Передозировка:

У пациентов, нечаянно применяли эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков токсичности и в случае необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для вывода неабсорбированного эфавиренза. Специфического антидота эфавиренза нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведена из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30% эмтрицитабина и примерно 10% тенофовир. Неизвестно о возможности вывода эмтрицитабина или тенофовир при проведении перитонеального диализа.

Побочные действия:

Краткая характеристика профиля безопасности .

Комбинация эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата изучалась у пациентов, получавших или таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой (исследование AI266073), или компоненты препарата (исследования GS-01-934). Побочные реакции были обычно подобны таковым, наблюдавшиеся в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073: психические нарушения (16%), нарушения со стороны нервной системы (13%) и нарушения со стороны пищеварительного тракта (7%).

Зафиксировано тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема нейропсихические побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподибну поведение, судороги) тяжелые реакции со стороны печени панкреатит и лактоацидоз (иногда летальный).

Также редко сообщали о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (часто - переломами). Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Мактривир.

Прекращение лечения Мактривир у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к внезапному тяжелого обострения гепатита.

Применение препарата Мактривир во время еды может повышать AUC эфавиренза и частоту развития побочных реакций.

Таблица побочных реакций .

Побочные реакции, которые наблюдались в процессе клинических исследований и постмаркетингового периода применения комбинированного препарата с фиксированной дозой эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата и отдельных компонентов этого препарата, указанные в таблице 6 (по классам систем органов, частоте и компонентами препарата, в которых возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочных реакций указаны в порядке убывания серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до < 1/1000).

Побочные реакции, ассоциированные и с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой .

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073 (в течение 48 недель n = 203) и не ассоциированные с применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто - анорексию; нечасто - сухость во рту, бессвязная речь, усиление аппетита, ослабление либидо, миалгия.

Таблица 6

Побочные реакции, ассоциированные с комбинированным препаратом с фиксированной дозой (по компоненту, повлекший побочной реакции)

Классы систем органов и частота побочных реакций

Комбинированный препарат с фиксированной дозой

эфавиренз

эмтрицитабин

тенофовир дизопроксил фумарат

Со стороны системы крови и лимфатической системы

часто

нейтропения

нечасто

анемия 1

Со стороны иммунной системы

часто

аллергическая реакция

нечасто

гиперчувствительность

Со стороны метаболизма и питания

очень часто

гипофосфатемия 2

часто

гипертриглицеридемия 3

гипергликемия

гипертриглицеридемия

нечасто

гиперхолестеринемия 3

гипокалиемия 2

редко

лактоацидоз 3

Со стороны психики

часто

депрессия (тяжелая в 1,6% случаев), тривожнисть3, патологические сны 3, бессонница 3

патологические сны,

бессонница

нечасто

попытка суицида 3, суицидальные мышление 3, психоз 3, мания 3, паранойя 3, галлюцинации 3, эйфория 3, аффективная лабильность 3, спутанность сознания 3, агрессия 3

редко

завершенный суицид 3, 4, бред 3, 4, невроз 3, 4

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

головокружение

часто

нарушение церебральной координации и равновесия,

повышенная сонливость (2,0%) 3,

головная боль (5,7%) 3,

нарушения внимания (3,6%) 3,

головокружение (8,5%) 3

головокружение

головная боль

нечасто

судороги 3, амнезия 3, патологическое мышление 3,

атаксия 3, патологическая координация 3, ажитация 3, тремор

Со стороны органов зрения

нечасто

нечеткость зрения

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто

звон в ушах, вертиго

Со стороны сосудистой системы

нечасто

приливы

Со стороны мае ого тракта

очень часто

диарея, тошнота

диарея, тошнота, рвота

часто

диарея, рвота, боль в животе, тошнота

повышение уровня амилазы (в том числе панкреатического амилазы), повышение уровня липазы сыворотки крови, рвота, боль в животе, диспепсия

боль в животе, вздутие живота, метеоризм

нечасто

панкреатит

панкреатит

Со стороны пищеварительной системы

часто

увеличение уровня АСТ,

увеличение уровня АЛТ,

увеличение уровня ГГТ

увеличение уровня АСТ и / или АЛТ в сыворотке крови, гипербилирубинемия

увеличение уровня трансаминаз

нечасто

острый гепатит

редко

печеночная недостаточность 3, 4

печеночный стеатоз,

гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень часто

высыпания (от умеренной до тяжелой - 11,6%,

всех степеней - 18%) 3

высыпания

часто

зуд

везикуло высыпания, пустулярный высыпания, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение окраски кожи (усиление пигментации) 1

нечасто

синдром Стивенса-Джонсона,

мультиформная эритема 3,

тяжелая форма высыпаний (<1%)

ангионевротический отек 4

редко

фотоаллергические дерматит

ангионевротический отек

Со стороны костной о мышечной системы и соединительной ткани

очень часто

увеличение уровня КФК

нечасто

рабдомиолиз 2,

мышечная слабость

редко

остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам) 2, 4, миопатия 2

Со стороны мочевыделительной системы

нечасто

повышение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони)

редко

почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит) 4, несахарный почечный диабет

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто

гинекомастия

Нарушение общего состояния и связанные со способом применения препарата

очень часто

астения

часто

усталость

боль, астения

1 При применении эмтрицитабина у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) - очень часто.

2 Эта побочная реакция может возникать вследствие почечной проксимальной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связана с применением тенофовир дизопроксила фумарата.

3 См. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

4 Эта побочная реакция идентифицирована в процессе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила фумарата. Частота установлена ​​методом статистического подсчета учитывая общее количество пациентов, получавших эфавиренз в клинических исследованиях (n = 3969) или эмтрицитабин в рандомизированных клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир дизопроксила фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций .

Высыпания . В клинических исследованиях применения эфавиренза высыпания характеризовалось обычно макулопапулезная сыпь кожи легкой и средней степени и возникало в течение первых двух недель после начала лечения Эфавиренц. У большинства пациентов высыпания исчезало в течение одного месяца при продолжении терапии Эфавиренц. Применение препарата Мактривир можно восстановить пациентам, которые прекратили терапию из-за возникновения высыпаний. При возобновлении лечения Мактривир рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и / или кортикостероиды.

Психические симптомы . У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высокий риск развития серьезных психических побочных реакций (см. Таблицу 6).

Симптомы со стороны нервной системы . Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренза (компонент препарата Мактривир). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренза симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), а 2% пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали обычно в течение первых 1-2 дней лечения Эфавиренц и исчезали через 2-4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата Мактривир одновременно с пищей, возможно, вследствие роста уровня эфавиренза в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренз . Согласно постмаркетинговый опытом, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантная течением, в некоторых случаях прогрессируя к необходимости трансплантации или летальному исходу.

Нарушение функции почек . Поскольку препарат Мактривир может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или улучшается состояние после отмены тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение уровня клиренса креатинина полностью восстанавливается, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с начальными факторами риска для почек, ВИЧ-инфекцией или пациенты, которые получают сопутствующие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата.

Взаимодействие с диданозином . Одновременное применение препарата Мактривир и диданозину Не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% системной экспозиции диданозину, что, со своей стороны, повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщали о панкреатит и лактоацидоз, иногда с летальным исходом.

Метаболические нарушения . Масса тела, уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиться в течение антиретровирусной терапии.

Синдром иммунной реактивации . У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции в бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также сообщалось о аутоиммунные нарушения (например, базедовой болезни), однако период времени до возникновения нарушения был разным, и такие реакции могут возникать много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз . Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна.

Педиатрическая популяция. Недостаточно данных о безопасности применения препарата у детей в возрасте до 18 лет. Мактривир не рекомендуется применять детям.

Другие особые группы пациентов .

Люди пожилого возраста . Комбинацию эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовир не изучались у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятным является то, что у людей пожилого возраста снижается функция печени и почек, поэтому следует с осторожностью применять Мактривир при лечении людей пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может вызывать нефротоксичность, рекомендуется внимательно следить за функцией почек у любого пациента с легкими нарушениями функции почек, который применяет препарат Мактривир.

ВИЧ / ВГВ или ВГС-инфицированные пациенты . В исследовании GS-01-934 лишь ограниченное количество больных было коинфицированных ВГВ (n = 13) или ВГС (n = 26). Профилактика неблагоприятных реакций эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, коинфицированных ВИЧ / ВГВ или ВИЧ / ВГС, была подобной тем, которые наблюдались у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать в коинфицированных пациентов, повышение уровня АСТ и АЛТ происходило чаще, чем у ВИЧ-инфицированных без коинфекции.

Обострение гепатита после прекращения лечения . У ВИЧ-инфицированных пациентов, инфицированных ВГВ, после окончания лечения могут наблюдаться клинические и лабораторные признаки гепатита.

Лекарственное взаимодействие:

Поскольку в состав препарата входят эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, которые наблюдались при применении этих лекарственных средств отдельно. Исследование взаимодействий этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Мактривир является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества - эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Мактривир не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, за ​​исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении рифампицин). Через аналогичность эмтрицитабина препарат Мактривир не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с Эфавиренц. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9, также наблюдалась ингибирование in vitro , а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснен.

AUC эфавиренза может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, с ритонавиром) или с пищей (например, с грейпфрутовым соком), ингибирующих активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Одновременное применение с травяными смесями или препаратами (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется.

In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды . Эфавиренц не связывается с каннабиноидных рецепторами. У здоровых добровольцев, не инфицирован ВИЧ, которые применяли эфавиренз, были получены ложноположительные результаты теста на определение каннабиноидов в моче. Ложноположительные результаты наблюдались только при использовании теста Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC в скрининговом исследовании и не наблюдалось в других тестах на каннабиноиды, включая тесты для подтверждения положительных результатов.

Противопоказания одновременного применения .

Мактривир не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин и метилергоновин), поскольку ингибирования их метаболизма может приводить к развитию серьезных реакций, угрожающих жизни ( см. раздел «Противопоказания»).

Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку Мактривир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно, поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Мактривир (см. Раздел «Противопоказания»).

Зверобой ( Hypericum perforatum ) . Одновременное применение препарата Мактривир и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровень эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последних симбионтов препарат ферментов и / или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровень вируса и, если возможно, уровень эфавиренца, поскольку возможно их повышение после отмены препарата зверобоя. Индуцирующее действие зверобоя может храниться минимум 2 недели после прекращения лечения (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется .

Атазанавир / ритонавир . Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозированию атазанавира / ритонавира в комбинации с препаратом Мактривир. Поэтому одновременное применение атазанавира / ритонавира и препарата Мактривир Не рекомендуется (см. Таблицу 5).

Диданозин . Одновременное применение диданозина и препарата Мактривир Не рекомендуется (см. Таблицу 1).

Софосбувир / велпатасвир . Одновременное применение софосбувир / велпатасвиру и препарата Мактривир не рекомендуется (см. Таблицу 5).

Препараты, которые выводятся почками . Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Мактривиру с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовир и / или препаратов, применяемых одновременно.

Следует избегать назначения препарата Мактривир во время или вскоре после применения нефротоксических препаратов (например (но не только!), Аминогликозидов, амфотерицина В, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру или интерлейкина-2).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Мактривир и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, не относящиеся к антиретровирусных, приведены ниже в таблице 5 (повышение обозначается как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений - « ↔ »2 раза в сутки -« 2 р / д », 1 раз в сутки -« 1 р / д »и 1 раз в 8:00 -« 1 г / 8:00 ».

Таблица 5

Лекарственное средство по сфере применения

Влияние на уровне лекарственного средства.

Средняя процентная изменение AUC, Cmax, Cmin с 90% ДИ, если таковая имеется (механизм)

Рекомендации относительно совместного применения с Мактривиром (ефиваренц - 600 мг, эмтрицитабин - 200 мг, тенофовир дизопроксила фумарат - 300 мг)

противоинфекционную ПРЕПАРАТЫ

антиретровирусные препараты

ингибиторы протеазы

Атазанавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат

(300 мг 1 р / д / 100 мг 1 р / д / 300 мг 1 р / д)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3);

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5);

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10).

Одновременное применение атазанавира / ритонавира с тенофовиром приводит к повышению AUC тенофовир. Высокие концентрации тенофовир могут спровоцировать тенофовир-ассоциированные побочные реакции, включая нарушения со стороны почек.

одновременное

применение атазанавира / ритонавира

и Мактривиру НЕ

рекомендоване.

Атазанавир / ритонавир / эфавиренз

(400 мг 1 р / д / 100 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д, принимать во время еды)

Атазанавир (pm):

AUC: ↔* (↓ 9 % до ↑ 10 %);

Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 до ↑ 27);

Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 до ↓ 51).

Атазанавир / ритонавир / эфавиренз

(400 мг 1 р / д / 200 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д, принимать во время еды)

Атазанавир (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10 % до ↑ 26 %);

Cmax: ↔*/** (↓ 5 % до ↑ 26 %);

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 до ↑ 49)

(Индукция CYP3A4).

Измерение проводили при применении атазанавира 300 мг / ритонавира 100 мг 1 р / д вечером без ефиваренцу; такое снижение Cmax атазанавира может негативно повлиять на эффективность атазанавира;

** основываясь на гистологических сравнениях.

Совместное применение эфавиренза с атазанавиром / ритонавиром не рекомендуется.

Атазанавир / ритонавир / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Дарунавир / ритонавир / эфавиренц

(300 мг 2 р / д * / 100 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д)

* Ниже рекомендованной дозы схожие результаты ожидаются и при применении рекомендованной дозы.

Дарунавир:

AUC: ↓ 13%;

Cmin: ↓ 31%;

Cmax: ↓ 15%

(Индукция CYP3A4).

эфавиренц:

AUC: ↑ 21%;

Cmin: ↑ 17%;

Cmax: ↑ 15%

(CYP3A4 угнетение).

Мактривир в сочетании с дарунавир / ритонавиром 800/100 мг 1 р / д может привести к недостаточной Cmin дарунавира.

При применении Мактривиру в сочетании с дарунавир / ритонавиром следует применять дарунавир / ритонавир 600/100 мг 2 р / д. Дарунавир / ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с Мактривиром. Смотри информацию о ритонавир, приведенную ниже:

может быть необходим контроль функции почек, особенно у пациентов с сопутствующими системными или почечными болезнями, или у пациентов, применяющих нефротоксические лекарственные средства.

Дарунавир / ритонавир / эфавиренц

(300 мг 2 р / д * / 100 мг 2 р / д / 300 мг 1 р / д)

* Ниже рекомендованной дозы.

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 22%;

Cmin: ↑ 37%.

Дарунавир / ритонавир / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось. Основываясь на различных путях вывода, не ожидается ни взаимодействия.

Фосампренавир / ритонавир / эфавиренц

(700 мг 2 р / д / 100 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д)

Нет никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Мактривир и фосампренавир / ритонавир можно совместно использовать без коррекции дозы.

Фосампренавир / ритонавир / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Фосампренавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Индинавир / эфавиренз

(800 мг 1 раз / 8:00 / 200 мг 1 р / д)

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

индинавир:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 до ↓ 47);

Cmin: ↓ 40%.

Подобное уменьшение AUC индинавира наблюдалось при применении индинавира 1000 мг 1 р / 8:00 с Эфавиренц 600 мг 1 р / д (индуктор CYP3A4).

Для одновременного применения эфавиренца с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы см. раздел о ритонавир ниже.

Недостаточно данных для ввода рекомендаций относительно дозирования индинавира при применении с препаратом Мактривир. Хотя клиническое значение уменьшенных концентраций индинавира не установлено, следует учитывать величину наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, содержащей эфавиренз как компонент Мактривиру и индинавир.

Индинавир / эмтрицитабин

(800 мг 1 раз / 8:00 / 200 мг 1 р / д)

индинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Индинавир / тенофовир дизопроксил фумарат

(800 мг 1 раз / 8:00 / 300 мг 1 р / д)

индинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Лопинавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат

(400 мг 2 р / д / 100 мг 2 р / д / 300 мг 1 р / д)

Лопинавир / ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38);

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66).

Высокие концентрации тенофовир могут спровоцировать тенофовир-ассоциированные побочные реакции, включая нарушение функции почек.

Недостаточно данных для рекомендации по дозировке лопинавира / ритонавира при применении с Мактривиром, поэтому совместное применение лопинавира / ритонавира и Мактривиру не рекомендуется.

Лопинавир / ритонавир, мягкие капсулы или раствор для перорального применения / эфавиренз

Значительное уменьшение AUC лопинавира, что требует корректировки доз лопинавира / ритонавира. При применении в комбинации с Эфавиренц и двумя НИОТ, 533/133 мг лопинавира / ритонавира (мягкие капсулы) 2 р / д получали аналогичные концентрации лопинавира в плазме по сравнению с лопинавир / ритонавиром (мягкие капсулы) 400/100 мг 2 раза / д без эфавиренза (согласно научным данным).

Лопинавир / ритонавир / эфавиренц

(400/100 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д);

(500/125 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д)

Концентрации лопинавира: ↓ 30-40%

подобные лопинавира / ритонавира 400/100 мг 2 р / д без применения эфавиренца. При применении эфавиренца необходимо корректировки дозы лопинавира / ритонавира. Для одновременного применения ефавирен с цу с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибитором протеазы см. раздел о ритонавир ниже.

Лопинавир / ритонавир / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Ритонавир / эфавиренц

(500 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д)

Ритонавир:

утро: AUC: ↑ 18% (↑ 6 до ↑ 33)

вечер: AUC: ↔

утро: Cmax: ↑ 24% (↑ 12 до ↑ 38)

вечер: Cmax: ↔

утро: Cmin: ↑ 42% (↑ 9 до ↑ 86)

вечер: Cmin: ↑ 24% (↑ 3 до ↑ 50).

эфавиренц:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 до ↑ 34);

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 до ↑ 26);

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 до ↑ 46)

(Угнетение CYP-опосредованного окислительного метаболизма).

Комбинация эфавиренза с ритонавиром (500 или 600 мг 2 р / д) переносилась не очень хорошо (возникали головокружение, тошнота, парестезии, повышение активности печеночных ферментов). Данных о переносимости эфавиренза с низкими дозами ритонавира (100 мг 1-2 р / д) недостаточно.

Одновременное применение ритонавира в дозе 600 мг и препарата Мактривир Не рекомендуется. При применении препарата Мактривир с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном росте частоты эфавиренз-ассоциированных побочных реакций (вследствие возможной фармакодинамического взаимодействия).

Ритонавр / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Саквинавир / ритонавир / эфавиренц

Взаимодействия с Эфавиренц

не изучались. Относительно одновременного применения эфавиренца с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. информацию о ритонавир выше.

Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке саквинавира / ритонавира при применении препарата Мактривир.

Одновременное применение саквинавира / ритонавира и препарата Мактривир Не рекомендуется. Применение препарата Мактривир в сочетании с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы Не рекомендуется.

Саквинавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат

Не наблюдалось клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовир дизопроксила фумарата с ритонавиром и саквинавиром.

Саквинавир / ритонавир / эмтрицитабин

Взаимодействия с эмтрицитабином

не изучались.

антагонисты CCR5

Маравирок / эфавиренц

(100 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д))

Маравирок:

AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 до ↓ 51);

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 до ↓ 62).

Концентрации эфавиренза ни определяли, никакого влияния не ожидается.

Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий маравирок.

Маравирок / тенофовир дизопроксил фумарат

(300 мг 2 р / д / 300 мг 1 р / д)

Маравирок:

AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Концентрации тенофовир ни определяли, никакого влияния не ожидается.

Маравирок / эмтрицитабин

Взаимодействия с эмтрицитабином

не изучались.

И нгибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы

Ралтегравир / эфавиренз

(400 мг - однократно / -)

ралтегравир:

AUC: ↓ 36%;

C12h: ↓ 21%;

Cmax: ↓ 36%

(UGT1A1 индукция).

Мактривир и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозы.

Ралтегравир / тенофовир дизопроксил фумарат

(400 мг 2 р / д / -)

ралтегравир:

AUC: ↑ 49%;

C12h: ↑ 3%;

Cmax: ↑ 64%

(Механизм взаимодействия неизвестен).

Тенофовир:

AUC: ↓ 10%;

C12h: ↓ 13%;

Cmax: ↓ 23%.

Ралтегравир / эмтрицитабин

Взаимодействия с эмтрицитабином

не изучались.

НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)

НИЗТ / эфавиренц

Специальные исследования взаимодействий между Эфавиренц и НИОТ (отличными от ламивудина, зидовудина, тенофовир дизопроксила фумарата) не проводились. Клинически значимые взаимодействия не наблюдалось и не ожидается. Поскольку НИОТ и эфавиренз метаболизируется различными путями, маловероятно, чтобы они конкурировали за те же ферменты метаболизма и пути вывода.

Из-за сходства ламивудина и эмтрицитабина (компонента Мактривиру) их не следует применять одновременно (см. Раздел «Особенности применения»).

ННИЗТ / эфавиренц

Взаимодействия не изучались.

Поскольку подтверждено, что применение двух ННИОТ не является благоприятным по эффективности и безопасности, одновременное применение Мактривир и другого ННИОТ Не рекомендуется.

Диданозин / тенофовир дизопроксил фумарат

Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% роста AUC диданозина, что может повышать риск возникновения побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщали о панкреатит и Лактоацидоз (иногда - с летальным исходом). Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциированное с существенным снижением количества CD4 клеток, возможно, через внутриклеточную взаимодействие, повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозину. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении тенофовир дизопроксила фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (в процессе тестирования нескольких комбинаций).

Одновременное применение препарата Мактривир и диданозину Не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Диданозин / эфавиренц

Взаимодействия с Эфавиренц не изучались.

Диданозин / эмтрицитабин

Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались.

Средства против вируса гепатита С

Боцепревир / эфавиренз

(800 мг 1 раз / 8:00 / 600 мг 1 р / д)

боцепревир:

AUC: 19% *;

Cmax: 8%;

Cmin: ↓ 44%.

эфавиренц:

AUC: 20%;

Cmax: ↔ 11%

(Индукция CYP3A - воздействие на боцепревир).

* 0-8 часов

Отсутствие влияния (↔) соответствует уменьшению средней оценки соотношения ≤20% или увеличению средней оценки соотношения ≤ 25%.

Концетрации боцепревир в плазме снижались при одновременном введении с Эфавиренц, компонентом препарата Мактривир. Клинический ответ на такое снижение концентрации боцепревир не было определено непосредственно.

Ледипасвир / софосбувир (90 мг / 400 мг 1 р / д) + эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг 1 р / д)

Ледипасвир:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25);

Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 до ↑ 25);

Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 до ↑ 24).

софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 до ↑ 123);

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 до ↑ 104);

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 до ↑ 197).

Корректировка дозы не требуется. Однако выше AUC тенофовир может привести к побочным реакциям, ассоциированных с тенофовиром, включая расстройство со стороны почек. Почечную функцию следует тщательно контролировать (см. Раздел «Особенности применения»).

Софосбувир / велпатасвир (400 мг / 100 мг 1 р / д) +

эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг 1 г / сут)

софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 до ↑ 67)

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43);

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 до ↓ 36);

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 до ↓ 48).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

ППК: ↑ 81% (↑ 68 до до 94 ↑);

Cmax: ↑ 77% (↑ 53, что до ↑ 104);

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 до до 143 ↑).

Ожидается, что одновременное применение Мактривир и комбинации софосбувир / велпатасвир или софосбувир / велпатасвир / воксилапревир мож е ут уменьшать концентрацию велпатасвиру и / или воксилапревиру. Совместное применение препарата Мактривир и комбинации софосбувир / велпатасвир или софосбувир / велпатасвир / воксилапревир не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг 1 р / д) + эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 245 мг 1 р / д)

Взаимодействие изучалась только с софосбувир / велпатасвиром. Ожидается воксилапревир: ↓

Софосбувир (400 мг 1 р / д) / эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг 1 р / д)

софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 до ↑ 10).

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 до ↑ 16).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 до ↑ 45)

Cmin: ↔

Мактривир и софосбувир можно одновременно применять без коррекции дозы (см. Раздел «Особенности применения»).

Симепревир / эфавиренз (150 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Симепревир:

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 до ↓ 74);

Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 до ↓ 56);

Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 до ↓ 92).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Отсутствие влияния (↔) соответствует уменьшению средней оценки соотношения ≤20% или увеличению средней оценки соотношения ≤25% (индукция CYP3A4).

Одновременное применение симепревиру и эфавиренза, являющегося компонентом препарата Мактривир, привело к существенному снижению концентрации плазмы симепревиру через индукцию CYP3A Эфавиренц, что может со своей стороны привести к потере терапевтического эффекта симепревиру. Совместное введение симепревиру с Мактривиром не рекомендуется.

Симепревир / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось. Клинически значимых взаимодействий не ожидается, поскольку симепревир и эмтрицитабин имеют различные пути вывода.

Симепревир / тенофовир дизопроксил фумарат (150 мг 1 г / день / 300 мг 1 г / день)

Симепревир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Отсутствие влияния (↔) соответствует уменьшению средней оценки соотношения ≤20% или увеличению средней оценки соотношения ≤ 25%.

анти Биотики

Кларитромицин / эфавиренз (500 мг 2 р / д / 400 мг 1 р / д)

Кларитромицин:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 до ↓ 46);

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 до ↓ 35).

Кларитромицин

14-Гидроксиметаболит:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 до ↑ 53);

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 до ↑ 69).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 до ↑ 19)

(CYP3A4 индукция).

В 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и кларитромицин, возникало высыпания.

Клиническое значение изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного кларитромицина препарата (например, азитромицина). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин, в сочетании с препаратом Мактривир не изучали.

Кларитромицин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Кларитромицин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

антимикобактериальная

Рифабутин / эфавиренц (300 мг 1 г / сут / 600 мг 1 г / сут)

Рифабутин:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 до ↓ 47);

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 до ↓ 46);

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 до ↓ 56).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 до ↑ 1)

(CYP3A4 индукция).

Суточную дозу рифабутина следует повысить на 50% при применении с Мактривиром. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутина в 2 раза при применении в схемах лечения, когда рифабутин применяют 2-3 раза в неделю в комбинации с препаратом Мактривир. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Рифабутин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Рифабутин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Рифампицин / эфавиренз (600 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

эфавиренц:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 до ↓ 36);

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 до ↓ 28);

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 до ↓ 46)

(CYP3A4 и CYP2B6 индукция).

При применении препарата Мактривир с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг Дополнительная доза эфавиренза 200 мг / сут (в среднем 800 мг) может обеспечить AUC, что достигается при дозе эфавиренза 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при применении с препаратом Мактривир.

Рифампицин / тенофовир дизопроксил фумарат (600 мг 1 г / день / 300 мг 1 г / день)

Рифампицин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Рифампицин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

противогрибковые

Итраконазол / эфавиренз (200 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д)

итраконазол:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 до ↓ 53);

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 до ↓ 51);

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 до ↓ 58)

(Снижение концентрации итраконазола:

Индукция CYP3A4).

Гидроксиитраконазол:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 до ↓ 55);

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 до ↓ 52);

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 до ↓ 60).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Поскольку нет рекомендаций по применению дозы итраконазола при применении с препаратом Мактривир, следует рассмотреть вопрос об альтернативном противогрибковое лечение.

Итраконазол / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Итраконазол / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Позаконазол / эфавиренз (- / 400 мг 1 г / сут)

Позаконазол :

AUC: ↓ 50%;

Cmax: ↓ 45%

(UDP-G индукция).

Одновременного применения позаконазол и препарата Мактривир следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Позаконазол / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Позаконазол / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Вориконазол / эфавиренц (200 мг 2 г / сут / 400 мг 1 г / сут)

Вориконазол:

AUC: ↓ 77%

Cmax: ↓ 61%.

эфавиренц:

AUC: ↑ 44%;

Cmax: ↑ 38%

(Конкурентное торможение окислительного метаболизма).

Одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.

Поскольку Мактривир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно, поэтому нельзя применять одновременно Мактривир и вориконазол.

Вориконазол / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Вориконазол / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

противомалярийные

Артеметер / лумефантрин / эфавиренз (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 суток / 600 мг 1 р / д)

Артеметер:

AUC: ↓ 51%;

Cmax: ↓ 21%.

Дигидроартемизинин (активный метаболит):

AUC: ↓ 46%;

Cmax: ↓ 38%.

Люмефантрин:

AUC: ↓ 21%;

Cmax: ↔

эфавиренц:

AUC: ↓ 17%;

Cmax: ↔

(Индукция CYP3A4).

Уменьшение концентрации артеметеру, дигидроартемизинину или лумефантрину может повлиять на снижение антималярийного эффекта. Рекомендуется осторожно применять одновременно Мактривир и артеметер / лумефантрин.

Артеметер / лумефантрин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Артеметер / люмефантрин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Атоваквон и прогуанилу гидрохлорид / эфавиренз (250/100 мг однократно / 600 мг 1 р / д)

Атоваквон:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 до ↓ 84);

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 до ↓ 61).

прогуанил:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 до ↓ 65);

Cmax: ↔

Одновременного применения атоваквон / прогуанилу с препаратом Мактривир следует избегать по возможности.

Атоваквон и прогуанилу гидрохлорид / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Атоваквон и прогуанилу гидрохлорид / тенофовир дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

противосудорожные препараты

Карбамазепин / эфавиренз (400 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

карбамазепин

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 до ↓ 33);

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 до ↓ 24);

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 до ↓ 44).

эфавиренц:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 до ↓ 40);

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 до ↓ 26);

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 до ↓ 53)

(Снижение концентрации карбамазепина:

CYP3A4 индукция; снижение концентрации эфавиренза: CYP3A4 и CYP2B6

индукция).

Одновременное применение высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучалось.

Нет рекомендаций по применению карбамазепина и препарата Мактривир. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять уровень карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Карбамазепин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450

Взаимодействие с Эфавиренц, эмтрицитабином или тенофовир дизопроксила фумаратом не изучалась. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, при применении с Эфавиренц.

При применении препарата Мактривир с противосудорожным препаратом, является субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровень противосудорожного препарата.

Вальпроевая кислота / эфавиренз (250 мг 2 р / д / 600 мг 1 р / д)

Есть клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.

Мактривир и вальпроевой кислоты можно применять одновременно без коррекции дозы. По состоянию пациентов необходимо наблюдать по контролю судом.

Вальпроевая кислота/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Вальпроевая кислота / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Вигабатрин / эфавиренз.

Габапентин / эфавиренз

Взаимодействия не изучали. Клинически значимые взаимодействия не ожидается, поскольку вигабатрина и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятно конкуренция с Эфавиренц тех же метаболические ферменты и пути выведения.

Мактривир и вигабатрина или габапентин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Вигабатрин / эмтрицитабин.

Габапентин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Вигабатрин / тенофовир дизопроксил фумарат.

Габапентин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин / эфавиренц.

Аценокумарол / эфавиренз

Взаимодействия не изучали. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально повышаются или снижаются Эфавиренц.

При одновременном применении с Мактривиром может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Серталин / эфавиренц

(50 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Серталин:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 до ↓ 50);

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 до ↓ 40);

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 до ↓ 58).

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 до ↑ 16);

Cmin: ↔

(Индукция CYP3A4).

При одновременном применении с Мактривиром дозу серталину следует повышать в зависимости от клинического ответа.

Серталин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Серталин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Пароксетин / эфавиренц

(20 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Пароксетин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Мактривир и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Пароксетин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Пароксетин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Флуоксетин / эфавиренц

Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют схожие профили метаболизма, то есть сильный ингибирующее влияние на CYP2D6, ожидается подобная отсутствие взаимодействия с флуоксетином.

Мактривир и флуоксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Флуоксетин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Флуоксетин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и допамина

Бупропион / эфавиренз

[150 мг однократной дозы (длительного высвобождения) / 600 мг 1 р / д]

бупропион:

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 до ↓ 62);

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 до ↓ 47).

Гидроксибупропион:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 до ↑ 80)

(Индукция CYP2B6).

Увеличение дозы бупропион должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендованную дозу. Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренза.

Бупропион / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Бупропион / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Сердечно-сосудистый препарат

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем / эфавиренз

(240 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Дилтиазем

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 до ↓ 79);

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 до ↓ 68);

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 до ↓ 75).

Дезацетилдилтиазем:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 до ↓ 84);

Cmax: ↓ 6 4% (↓ 57 до ↓ 69);

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 до ↓ 75).

N-монодезацетилдитиазем:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 до ↓ 52);

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 до ↓ 44);

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 до ↓ 52).

эфавиренц:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 до ↑ 18);

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 до ↑ 26);

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 до ↑ 26) (индукция CYP3A4).

Повышение фармакокинетических показателей эфавиренза нельзя считать клинически значимым.

При одновременном применении с Мактривиром дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. Инструкцию по применению на дилтиазем).

Дилтиазем / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Дилтиазем / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин.

Взаимодействия с Эфавиренц, эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом не изучались. При одновременном применении эфавиренза с блокаторами кальциевых каналов, являющихся субстратами фермента CYP3A4, возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов.

При одновременном применении с Мактривиром дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа.

Препараты, снижающие уровень липидов

Ингибиторы ГМГ- КоА редуктазы

Аторвастатин / эфавиренц

(10 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Аторвастатин:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 до ↓ 50);

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 до ↓ 26).

2-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 до ↓ 40);

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 до ↓ 23).

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 до ↓ 31);

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 до ↓ 51).

Всего активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 до ↓ 41);

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 до ↓ 26).

Следует периодически проверять уровень холестерина.
При одновременном применении с Мактривиром может быть необходима коррекция дозы аторвастатина (см. Инструкцию по применению на аторвастатин).

Аторвастатин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Аторвастатин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Правастатин / эфавиренц

(40 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Правастатин

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 до ↓ 57);

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 до ↑ 12).

При одновременном применении с Мактривиром может быть необходима коррекция дозы правастатина (см. Инструкцию по применению на правастатин).

Правастатин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Правастатин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Симвастатин / эфавиренц

Симвастатин

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 до ↓ 73);

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 до ↓ 79).

Симвастатинова кислота

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 до ↓ 68);

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 до ↓ 58).

Всего активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 до ↓ 68);

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 до ↓ 78)

(Индукция CYP3A4).

Одновременное применение эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Cmax эфавиренца.

Следует периодически проверять уровень холестерина. При одновременном применении с Мактривиром может потребоваться корректировка дозы симвастатина (см. Инструкцию по применению на симвастатин).

Симвастатин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Симвастатин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Розувастатин / эфавиренз

Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, поэтому взаимодействие с Эфавиренц не ожидается.

Мактривир и розувастатин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Розувастатин / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Розувастатин / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

гормональные контрацептивы

Перорально:

Этинилэстрадиол + норгестамин / эфавиренз

(0,035 мг + 0,25 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

этинилэстрадиол:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 до ↓ 25).

Норэлгестромин (активный метаболит):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 до ↓ 67);

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 до ↓ 52);

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 до ↓ 85).

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 до ↓ 87);

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 до ↓ 83);

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 до ↓ 90)

(Индукционный метаболизм).

Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия.

Клиническое значение таких эффектов неизвестно.

Дополнительно к гормональных контрацептивов следует использовать надежный барьерный метод контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этинилэстрадиол / тенофовир дизопроксил фумарат

(- / 300 мг 1 р / сут)

этинилэстрадиол:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Норгестамин / этинилэстрадиол / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Инъекции депомедроксипрогестерону ацетат (ДМПА) / эфавиренз (150 мг ДМПА однократно)

В трехмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных различий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, получавших антиретровирусную терапию с Эфавиренц, и которые не получали антиретровирусное лечение. Подобные результаты наблюдали другие исследователи, хотя плазменные уровни ДМПА были более вариабельными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровне прогестерона в плазме крови у пациентов, получавших эфавиренз и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует об угнетении овуляции.

Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

ДМПА / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

ДМПА / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

имплант:

этоногестрел / эфавиренц

Взаимодействие не изучалось. Возможно снижение AUC этоногестрела (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, получавших этоногестрел с Эфавиренц.

Дополнительно к гормональных контрацептивов следует использовать надежный барьерный метод контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этоногестрел / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Этоногестрел / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

иммуносупрессоры

Иммуносупрессоры, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) / эфавиренз

Взаимодействие не изучалось. Возможно снижение AUC Иммуносупрессоры (индукция CYP3A4). Влияния иммуносупрессоров на AUC эфавиренза не предвидится.

Может потребоваться корректировка дозы Иммуносупрессоры. В начале и в конце лечения Мактривиром рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации Иммуносупрессоры течение минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

Такролимус / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (0,1 мг / кг 1 г / день / 200 мг / 300 мг 1 г / день)

Такролимус:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Тенофовир дизопроксил фумарат:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

опиоидов

Метадон / эфавиренц

(35-100 мг 1 р / д / 600 мг 1 р / д)

Метадон:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 до ↓ 66);

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 до ↓ 59)

(Индукция CYP3A4).

В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркозависимых пациентов одновременное применение эфавиренза и метадона приводило к снижению плазменного уровня метадона и до появления признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22%.

Пациенты, которые получают одновременно метадон и Мактривир, следует наблюдать относительно появления симптомов отмены, а дозу метадона увеличить с целью облегчения симптомов.

Метадон / тенофовир дизопроксил фумарат

(40-110 мг 1 р / д / 300 мг 1 р / д)

Метадон:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Метадон / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Бупренорфин / налоксон / эфавиренц

Бупренорфин:

AUC: ↓ 50%

Норбупренорфин:

AUC: ↓ 71%.

эфавиренц:

Нет клинических значимого фармакокинетического взаимодействия с Эфавиренц.

Хотя AUC бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с Мактривиром корректировки дозы бупренорфина может быть не нужно.

Бупренорфин / налоксон / эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Бупренорфин / налоксон / тенофовир дизопроксил фумарат

Взаимодействие не изучалось.

1 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувир.

Исследования, проводившиеся с другими препаратами.

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при применении эфавиренза вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавиром / ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащие гидроксид магния / алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с Эфавиренц или другими азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол не изучалась.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовир дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Срок годности:

2 года.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска / упаковка:

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua
Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Мактривир таблетки
Производитель:Маклеодс ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД
Форма выпуска:

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Регистрационное удостоверение:UA/14208/01/01 от 26.05.2020
МНН:Emtricitabine, tenofovir disoproxil and efavirenz
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующие вещества: тенофовир дизопроксила фумарат, эмтрицитабин, эфавиренз;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабина 200 мг, эфавиренза 600 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102); натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат крахмал кукурузный; Opadry II 85F94172 Pink: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Фармакологическая группа:Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации
Код АТХ:J05AR06 - Эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила + эфавиренц
Заявитель:Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед
Адрес заявителя:Атланта Аркадий, МАРОЛ Черч Роуд, Андхери (Ист), Мумбай - 400059, Индия
Реклама
В Европе наблюдается рост инфекций, передающихся половым путем
Согласно новым данным за 2022 год, опубликованным ...
COVID-19 вдвое повышает риск развития сердечного приступа: исследования
Исследования показывают, что риск развития сердечн...
Реклама
Аллергический синусит
Причины развития аллергического синусита — кто в г...
Лечение синусита в домашних условиях
Как лечить синусит домаПрофилактика синусита в дом...
Реклама
Диетолог объяснил, сколько может хранить вареный рис
Рис содержит углеводы, белки, витамины группы В, м...
Умственная работа помогает похудеть: эксперты
Интенсивное мышление и активность мозга могут увел...
Реклама