Ливэл капсулы инструкция по применению

действующее вещество: рибавирин (ribavirin).

1 капсула содержит рибавирина 200 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), патентованный синий V (Е 131), бриллиантовый черный BN (Е 151)).

Украина, 08135, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, с. Чайки, ул. Грушевского, д. 60.

Фармакологические .

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК вируса гепатита С) или улучшение гистологической картины печени после 6 - 12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа 2b в клинических испытаниях усиливала ответ на лечение по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика .

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Т max = 1,5 ч.) И быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма довольно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; лишь около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако биодоступность составляет примерно 45 - 65%, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Перенос рибавирина вне плазмы крови детально изучен эритроцитов было показано, что в целом он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа ЕS. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, который обуславливает большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови и плазме составляет примерно 60: 1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: путем обратного фосфорилирования и путем деградационного преобразования, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая вариабельность фармакокинетики рибавирина после его однократного приема внутрь как у одного пациента, так и у разных пациентов (вариабельность величин AUC и Сmax у одного пациента составляет примерно 30%), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2,200 нг / мл. После прекращения приема период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленное выведение из позаплазмових структур.

Способность проникать в семенную жидкость . Изучена способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние пищи . Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транзита или изменения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В главном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей.

Функция почек. У больных с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контрольной (клиренс креатинина> 90 мл / мин). Что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина существенно не изменяется при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс A, B или C по классификации Чайлда - П ' ю) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) . Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном Фармакокинетические исследования век не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина основным таким фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили при использовании величин концентрации в сыворотке крови. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатамы есть масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от веса тела и уменьшался у людей в возрасте от 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариат на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчетам, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг / м2 в неделю, корректируемой по площади поверхности тела, логарифмически трансформировано соотношение системного действия в течение интервала между приемами на 58% (90% доверительный интервал: 141 - 177%) превышает величину, наблюдалась у взрослых людей при дозе 1,5 мкг / кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей или подростков в возрасте от 5 до 16 лет.

Терапия тремя препаратами.

Ливел® в сочетании с боцепревир и интерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (старше 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечения или если предыдущее лечение было неэффективным.

Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферона альфа-2b и боцепревир, если препарат Ливел® применяют в комбинации с такими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Ливел® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном
альфа-2b. Препарат Ливел® нельзя применять в качестве монотерапии.

Следует ознакомиться с инструкциями для применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона
альфа-2b, если препарат Ливел® применяют в сочетании с такими препаратами.

Информации о безопасности или эффективности применения Ливел® с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) не существует.

Пациенты, ранее не получавших лечения.

Взрослые (от 18 лет).

Ливел® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревир для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени

- в схеме лечения двумя препаратами в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС)

- в схеме лечения двумя препаратами в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и / или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Дети в возрасте от 3 лет, подростки.

Ливел® показан в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте от 3 лет, а также подростков, ранее не получавших лечения, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос о откладывание лечения до достижения взрослого возраста, следует памяти " закладку, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, может иметь необратимый характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, которые ранее получали лечение.

Взрослые.

Ливел® показан:

- в схеме лечения тремя препаратами в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревир для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени

- в схеме лечения двумя препаратами в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегильованим) или их комбинацией с рибавирином было неэффективным;

- в схеме лечения двумя препаратами в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия интерфероном альфа сначала была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Гиперчувствительность к рибавирина или к любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.

Не применять мужчинам, женщины которых беременными.

Период кормления грудью.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдаемых в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина <50 мл / мин и / или состояния, требующие проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлд - Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированных вирусом гепатита С / ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлд - Пью.

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности тяжелую депрессию, суицидальные мысли или попытки самоубийства у детей и подростков.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

См. также информацию об особенностях применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, так Ливел® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для препарата Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций. Различия в дозировке, пути введения и побочных эффектах существуют для разных торговых марок интерферонов. Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в комбинации с рибавирином.

Всем пациентам, выбранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводили биопсию печени перед включением в исследование, но в отдельных случаях (т.е. для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению при решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС) . У некоторых пациентов во время комбинированной терапии препарата Ливел® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства во время лечения и
6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов (2, 4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства (например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленную против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления каких-либо признаков или симптомов психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, который назначил лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, в случае необходимости оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь .

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний . Если решено, что комбинированная терапия Ливел® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данным о тяжелых психические состояния, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Ливел® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b у детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, употребляющие / злоупотребляют психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), Высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострение существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры до начала терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарный подход, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендуется раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психических нарушений и применения психоактивных веществ.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина <10 г / дл наблюдалось у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, лечившихся препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических испытаний. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ливел®, может влиять на функцию сердца и / или обострять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Ливел® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и / или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения лечения. Нет данных относительно применения комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ливел® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не является основанием для прекращения лечения.

офтальмологические изменения. Рибавирин применяют в сочетании с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатии зрительного нерва и окклюзии артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Для пациента, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. Для пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) при комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. пациентам,

Функция печени. Все пациенты, у которых во время лечения обнаружили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых было выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии . Опубликовано сообщение о панцитопению и угнетение костного мозга, которые возникали в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичности исчезала через 4-6 недель после отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения любого из препаратов.

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз . Необходима осторожность в отношении пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином имеют тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактатацидоза. В частности, Ливел® не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), увеличивается риск развития декомпенсации функции печени и летальному исходу. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает вышеупомянутый риск у данной категории пациентов. Другие начальные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, могут увеличивать риск развития декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. По состоянию пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечения против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать во время лечения степень нарушений по классификации Чайлд - Пью. В случае возникновения печеночной декомпенсации,

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С . У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с риском у пациентов с вирусом гепатита С . Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, так рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством CD4-клеток . Данные по эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток <200 / мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток необходимо проводить осторожно.

Следует руководствоваться инструкцией по применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможное усиление токсичности при совместном применении Ливел® и пегинтерферона альфа-2b.

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений (которые могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Ливел® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. К тому же, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Ливел® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которого они тщательно споласкивать полость рта.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). К началу комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

• гемоглобин взрослые: ≥ 120 г / л (женщины) и ≥ 130 г / л (мужчины)

дети и подростки: ≥ 110 г / л (девушки) и ≥ 120 г / л (мальчики);

• тромбоциты ≥ 100 × 109 / л;
• нейтрофилы ≥ 1,5 × 109 / л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-м и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем - по клиническим показаниям. Периодически во время лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС.

Женщины репродуктивного возраста . Женщины, которые получают лечение, и женщины - половые партнерши мужчин, получающих лечение, имеют ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку Ливел® нельзя применять беременным.

При применении Ливел® возможно увеличение концентрации мочевой кислоты через гемолиз; поэтому необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры.

Пациенты с редкими наследственными расстройствами. Каждая капсула препарата Ливел® содержит 40 мг лактозы. Не следует применять препарат пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозы мальабсорбцией.

Беременность. Применение лекарственного средства Ливел® противопоказано в период беременности.

Кормление грудью . Неизвестно, выделяется рибавирин в грудное молоко. -За возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Фертильность (доклинические данные)

• Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин обратимо влиял на сперматогенез.
• Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и / или ембриоцидальний потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендованной дозы для человека.
• Генотоксичность: рибавирин вызывает генотоксичность.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины (пациентки) . Ливел® нельзя применять беременным. Для предохранения пациентки должны применять чрезвычайно очень надежные средства контрацепции. Терапию следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; а в течение этого периода нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, то ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод.

Мужчины (пациенты) и их партнерши . Следует соблюдать эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые лечатся препаратом Ливел®. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможен тератогенный или воздействиям рибавирина, который содержится в сперме, на эмбрион / плод. Хотя данные относительно значительного количества беременностей (родители применяли рибавирин), что проспективное наблюдались, не указывают на повышенный риск развития мальформаций по сравнению с общей популяцией или на какую-либо специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнерши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения Ливел® и в течение 7 месяцев после завершения лечения.

Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами; но при его комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияние может меняться. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания, необходимо помнить о возможном развитии головокружение и рекомендуется избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Рост и развитие (дети и подростки).

В течение курса комбинированного лечения интерфероном (стандартным и пегилированным) / рибавирином длительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста. Имеющиеся данные за длительный период относительно лечения детей комбинацией пегилированного интерферона / рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста. У трети пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, соответствует возрасту на> 15 процентиля через

5 лет после завершения терапии.

Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией стандартного интерферона / рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижения процентиля роста на> 15 по сравнению с исходным показателем) в пятой части детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад, в большинстве из которых во взрослом возрасте сохранялся дефицит показателя роста> 15 процентиля через 10 - 12 лет после окончания лечения.

Индивидуальная оценка польза / риск у детей.

Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях с участием детей и подростков.

• Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, что приводит к сниженного показателя роста в некоторых пациентов.
• Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (например сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами относительно вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечения ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск задержки роста. Хотя данные ограничены, не наблюдалось признаков отдаленных последствий относительно полового созревания в течение 5 лет последующего наблюдения.

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков .

Примерно в 12-21% детей, получавших лечение препаратом ЛИВЕЛ® и интерфероном альфа 2b (пегилированным и непегильованим), наблюдалось повышение уровня ТТГ. Примерно у 4% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения интерферона альфа-2b следует определить уровни ТТГ. При обнаружении каких-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, можно начать лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегильованим). Наблюдалось нарушение функции щитовидной железы в ходе лечения Ливел® и интерфероном альфа-2b, а также препаратом Ливел® и интерфероном альфа-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидных статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (в частности определять уровень ТТГ).

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.

Ливел® необходимо применять в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), или - взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) - в сочетании с боцепревир и интерфероном альфа-2b (схема лечение тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по применению боцепревир, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Дозировки.

Доза препарата Ливел® зависит от массы тела пациента. Ливел®, капсулы, принимают внутрь с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).

Взрослые пациенты.

Доза препарата Ливел® зависит от массы тела пациента (см. Таблицу 1).

Ливел® необходимо применять в комбинации с интерфероном альфа-2b (1,5 мкг / кг / нед), или с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечения.

Схема лечения тремя препаратами .

Следует ознакомиться с инструкциями по применению боцепревир и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с интерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа . У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не происходило уменьшение РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, или у которых не достигалась адекватная вирусологический ответ после 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение.

Генотип 1

Пациентам, у которых достигнута отсутствие РНК вируса гепатита С через 12 недель лечения, терапию следует продолжать последующие 9 месяцев (в целом 48 недель).

Для пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на ≥ 2 log по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24 неделе лечения и если уровень РНК-ВГС будет ниже уровня определения, необходимо провести полный курс лечения (то есть всего 48 недель). Однако если через 24 недели лечения уровень РНК-ВГС будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600000 МЕ / мл), у которых через 4 недели лечения не обнаруживается РНК-ВГС и через 24 недели лечения результат анализа на выявление РНК-ВГС остается негативным, лечение можно или прекратить после этих 24 недель, или продолжить в течение еще 24 недель (то есть общая продолжительность лечения - 48 недель). Но при 24-недельной общей продолжительности лечения может увеличиваться риск рецидива по сравнению с 48-недельной продолжительности лечения.

Генотип 2 или 3 . Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-4 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых нужно проводить в течение 48 недель.

Генотип 4 . Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные обнаружили сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендованная продолжительность лечения Ливел® в дозе, зависящей от массы тела (см. Таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.

Ранняя вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологического нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже уровня определения) прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали раннюю вирусологический ответ) 99% пациентов (67 пациентов с 68) не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином с интерфероном альфа-2b. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали раннюю вирусологический ответ) 50% пациентов (52 пациента из 104) получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.

Продолжительность лечения при повторном лечении .

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по применению боцепревир и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с интерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа . Всем пациентам независимо от генотипа вируса, в которых через 12 недель лечения произошло уменьшение РНК-ВГС до уровня, ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть величина РНК-ВГС не уменьшилась до уровня ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низкая.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 недель не изучали при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина.

Применение препарата Ливел® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только в схеме лечения двумя препаратами).

Продолжительность терапии при применении интерферона альфа-2b.

На основании результатов клинических исследований рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года у пациентов, у которых не достигалась вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (РНК вируса гепатита С ниже уровня обнаружения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (РНК вируса гепатита С ниже уровня обнаружения в течение 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.

Генотип 1 . Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть всего в течение 1 года).

Любой другой генотип. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах (например возраст пациента> 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети (схема лечения двумя препаратами).

Примечание: пациентам, масса тела которых меньше 47 кг, или тем, кто не может глотать капсулы, назначают рибавирин 40 мг / мл в виде раствора для внутреннего применения.

Дозу Ливел® для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b определяют по площади поверхности тела.

Дозировка для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.

Ливел® в дозе 15 мг / кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с интерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг / м2 в неделю (таблица 2).

Дозировка для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.

В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг / кг в сутки и 3 млн МЕ / м2 3 раза в неделю (таблица 2).

Продолжительность лечения детей и подростков .

Генотип 1 . Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном (достоверность негативного прогноза составляет 96% для интерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), у пациентов, у которых не возникла вирусологический ответ через 12 недель лечения, вряд ли позже возникнет устойчивый вирусологический ответ. Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегильованим) в комбинации с препаратом Ливел®, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровне РНК вируса гепатита С снижены на <2 log10 по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения все еще определяется РНК-ВГС.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4. В клиническом исследовании лечения интерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином проводили только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Ливел®, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС уменьшился на <2log10 сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения все еще определяется РНК -ВГС.

Модификация дозы для всех пациентов .

Комбинированная терапия.

При возникновении тяжелой формы побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Ливел® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b или препаратом Ливел®, интерфероном альфа-2b и боцепревир следует модифицировать дозу (как указано в таблице 3 ) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревир не рекомендуется. Указания по модификации доз были разработаны в ходе клинических исследований (см. Таблицу 3). Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важным для результата терапии, доза должна быть сохранена максимально близкой к рекомендованной стандартной дозы. Нельзя исключить потенциальную негативное воздействие снижения дозы рибавирина на результаты эффективности.

* ВМН - верхняя граница нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями по применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b по рекомендациям по изменению дозы и отмены интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b.

Примечание 1. Для взрослых пациентов первый раз дозу Ливел® уменьшают на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует уменьшить еще на 200 мг в сутки. Пациенты, которым уменьшили дозу Ливел® до 600 мг в сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков , которым проводится лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, первый раз дозу препарата Ливел® уменьшают до 12 мг / кг в сутки, а второй раз - до 8 мг / кг в сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу Ливел® уменьшают до 7,5 мг / кг в сутки.

Примечание 2. Для взрослых пациентов , которым проводится лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 1 мкг / кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг / кг в неделю.

Для детей и подростков , которым проводится лечение препаратом Ливела ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 40 мкг / м2 в неделю, а второй раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 20 мкг / м2 в неделю.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают вдвое.

Отдельные группы пациентов.

Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением видимого клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов меняется. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Ливел®. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин следует лечиться препаратом Ливел®. Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный осмотр по развитию анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до> 2,0 мг / дл (таблица 3), необходимо прекратить применение Ливел® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического воздействия рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печени модификация дозы Ливел® не нужна. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном циррозе печени.

Применение у пациентов пожилого возраста (³ 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется контролировать функцию почек до начала терапии препаратом Ливел®.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет . Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Ливел® в сочетании с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали.

Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией . У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Схема лечения тремя препаратами. См. инструкцию по применению боцепревир.

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки лекарственного средства Ливел® при проведении клинических исследований составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ) . Такое количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Взрослые пациенты.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкцией по применению боцепревир.

Схема лечения двумя препаратами.

У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b-за рецидива после предыдущего лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем тот, что описывается ниже.

Инфекции и инвазии. Вирусная инфекция, фарингит, назофарингит, стрептококковый фарингит. Бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторных путей, легочная инфекция, бронхит, пневмония, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, вагинит. Инфекция в месте инъекции, инфекция нижних респираторных путей. Оральный кандидоз, абсцесс зуба, оральный герпес, простой герпес, гастроэнтерит. Аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы). Новообразования неопределенное.

Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, нейтропения. Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения. Апластическая анемия. Настоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Снижение количества лимфоцитов CD4.

Со стороны иммунной системы. Медикаментозная гиперчувствительность. Саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые или обострения). Синдром Фогта - Коянаги - Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксии.

Со стороны эндокринной системы. Гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия. Гипергликемия, гиперурикемия, подагра, гипокальциемия, дегидратация, усиление аппетита, снижение аппетита, молочнокислого ацидоза, митохондриальная токсичность. Сахарный диабет, гипертриглицеридемия. Приобретенная липодистрофия.

Психические расстройства. Депрессия / депрессивное настроение, беспокойство, тревога, эмоциональная нестабильность, бессонница, сонливость. Суицидальные мысли, психоз, агрессия, агрессивное поведение, спутанность сознания, склонность к аффекта, ажитация, гнев, изменение поведения, изменение настроения, эмоциональная нестабильность, эмоциональные расстройства, необычное поведение, нервозность, нарушения сна, сомнамбулизм, снижение либидо, апатия, страх, ночные кошмары, необычные сны, плаксивость. Попытка самоубийства, приступ паники, галлюцинации. Биполярное расстройство. Суицид. Мысли об убийстве, мании, изменение умственного статуса.

Со стороны нервной системы. Головная боль, обмороки, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания. Амнезия, нарушение памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гиперкинезия, гипертония, сонливость, плохое качество сна, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия. Нейропатия, периферическая нейропатия. Судороги. Цереброваскулярная геморрагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия. Лицевой паралич, мононейропатия. Невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость глаз. Кровотечение в сетчатке, ретинопатии (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или сужение поля зрения, экссудаты сетчатки. Кровоизлияние в конъюнктиву, зуд глаз, кератит, фотофобия. Серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органов слуха. Вертиго, ослабление / потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердца. Пальпитация, тахикардия. Инфаркт миокарда. Кардиомиопатия, аритмия. Ишемическая болезнь сердца. Перикардиальный выпот, перикардит.

Сосудистые расстройства. Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, бледность, приливы. Васкулит. Периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Одышка, тахипноэ, кашель. Носовое кровотечение, нарушение дыхания, тяжелое дыхание, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, дискомфорт в носу, раздражение в носу, чихание, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель. Легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Диарея, тошнота, рвота, желудочно-кишечное расстройство, боль в животе, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке. Язвенный стоматит, стоматит, стоматит, язвы во рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, хейлит, хейлоз, вздутие живота, кровотечение десен, гингивит, частый жидкий стул, зубные нарушения, зубная боль, боль во рту, запор, ректальное нарушения, метеоризм. Панкреатит. Ишемический колит. Язвенный колит. Со стороны периодонта, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны пищеварительной системы. Нарушение функции печени, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, цитолитический гепатит. Гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Облысение, зуд, сухость кожи, сыпь. Псориаз, усиление псориаза, экземы, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, синяк, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны кожи. Изменение цвета кожи, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи. Кожный саркоидоз. Синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль. Артрит, боли в спине, судороги мышц, боль в конечностях, контрактура мышцы. Боль в костях, слабость мышц. Рабдомиолиз, миозит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи. Энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия. Почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Женщины : аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, влагалищные нарушения. Мужчины : боль в тестикулах, импотенция, простатит, эректильная дисфункция. Половая дисфункция (без уточнения).

Системные нарушения и реакции в месте инъекции. Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, уплотнения в месте инъекции. Повышенная утомляемость, ощущение холода, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность. Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, отек, периферический отек, боль, недомогание, необычное самочувствие, жажда. Отек лица, боль лица. Эритема или некроз в месте инъекции.

Результаты обследований. Уменьшение массы тела. Уменьшение скорости роста (пониженное рост и / или масса тела для данного возраста). Задержка роста (уменьшенный окончательный показатель роста во взрослом возрасте). Сердечный шум. Увеличение уровня гамма-глютамилтрансферазы, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, повышение уровня липазы. Увеличение уровня ТСГ в крови, повышение уровня тиреоглобулина. Наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедуральных осложнения. Царапины на коже, контузия, убой.

Некоторые побочные реакции, характерные для лечения интерфероном, и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С (в комбинации с рибавирином), также были приведены выше. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указанные в соответствующих разделах в инструкциях по медицинскому применению препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b.

С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства наблюдаются в некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и интерфероном альфа 2b или интерфероном альфа-2b.

С применением рибавирина и интерферона альфа-2b редко связывают возникновение панкреатита, очень редко - апластической анемии.

Мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b.

При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращения лечения.

Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г / л наблюдается у 30% пациентов, которым проводили лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, которым проводится лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г / л наблюдается у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении является слабо выраженными (I - II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b (21% - III степень, 7% - IV степень по классификации ВОЗ) а у 7% пациентов наблюдалась лейкопения III степени.

Связано с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина в ходе клинических исследований наблюдается у незначительного числа пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но через 4 недели после завершения лечения эти параметры возвращаются к исходных величин. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в очень небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но ни в коем таком случае нужно было менять дозу или прекращать лечение.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b, то побочными реакциями (не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были следующие: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижение аппетита , повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность .

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) и рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечены случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией .

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникают такие признаки гематологической токсичности как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезают при изменении дозы и не требуют досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникают у пациентов, принимающих рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b, по сравнению с пациентами, которые принимают рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Сообщалось об уменьшении абсолютного количества нейтрофилов до величины ниже 500 клеток / мм 3, а уменьшение количества тромбоцитов до уровня ниже 50000 клеток / мм 3, а также об анемии (гемоглобин <9,4 г / дл) у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Уменьшение количества лимфоцитов CD4 .

Лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождается уменьшением абсолютного количества клеток CD4 +, но при этом процентная доля клеток CD4 + не уменьшается. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4 + является обратимым после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b не сопровождается заметным негативным воздействием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Данных о безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ инфекцией с показателем CD4 <200 клеток / мкл очень мало.

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможное усиление токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и интерфероном альфа 2b, следует обратиться к инструкциям по применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами).

Профиль побочных реакций у детей в основном схож с профилем таковых у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в увеличении роста и массы тела; чаще, чем у взрослых, возникали побочные эффекты со стороны ЦНС, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей наблюдаются астения, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль , зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярный боль, акне, нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны кожи (трофики, окраски), нарушение зрения.

В сочетании с интерфероном альфа-2b .

Среди детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), которым проводится комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином, изменения схемы дозирования может потребовать примерно четвертая часть пациентов, в основном из анемию, нейтропению и уменьшение массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном похож по профилю побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста и касаются задержки роста. В течение комбинированного лечения продолжительностью до 48 недель с помощью пегильованого интерферона альфа-2b и рибавирина наблюдают задержку роста, что приводит к низким показателям роста у некоторых пациентов.

В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения процентили массы тела и роста остаются уменьшенными в среднем соответственно на 3 и 7 по сравнению с начальным периодом, а в пятой части детей и в дальнейшем наблюдают задержку роста (скорость роста <3-го процентиля). По результатам исследований, влияние на рост менее выражен у детей, получающих лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель. Процентиль массы тела, процентиль роста и процентиль индекса массы тела (ИМТ), что соответствует возрасту, снижается менее выражено у детей, получающих лечение в течение 24 недель по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель. Снижение среднего показателя процентиля роста в течение 1 года - более выражен у детей подросткового возраста. Снижение Z-показателей роста, массы тела и ИМТ,

Для пациентов данной группы характерны следующие побочные реакции: пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. В редких случаях пациенты требуют отмены лечения (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, имеют легкий или умеренный степень тяжести. Тяжелые побочные реакции: боль в месте инъекции, боль в конечности, головная боль, нейтропения и пирексия. Важные побочные реакции: нервозность, агрессия, гнев, депрессия / депрессивное настроение и гипотиреоз, при этом для определенной части пациентов необходимое лечение левотироксином через гипотиреоз / увеличение уровня ТСГ.

В комбинации с интерфероном альфа-2b .

В клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином, незначительная часть пациентов нуждалась прекращения лечения из-за побочных реакции. Профиль побочных реакций в такой небольшой группе детей и подростков вообще был похож по профилю побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста, поскольку в течение периода лечения наблюдалось снижение процентиля роста (снижения среднего процентиля роста на 9 ) и снижение процентиля массы тела (снижение среднего процентиля массы тела на 13). В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем соответствует 44-м процентили, ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в начальный период (48-й процентиль). В период от начала лечения до завершения периода наблюдения (5 лет) в пятой части детей процентиль роста в среднем уменьшается более чем на 15, а у половины из данных детей процентиль роста в среднем уменьшается более чем на 30 течение 48-недельного комбинированного лечение интерфероном
альфа-2b и рибавирином наблюдается задержка роста, у некоторых пациентов приводит к уменьшенному окончательного показателя роста во взрослом возрасте. В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста крупнейший в детей подросткового возраста.

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечаются мысли о самоубийстве и попытки самоубийства, чем у взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, также наблюдаются другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникают реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность. Изменения схемы дозирования нуждаются 30% пациентов преимущественно через анемию и нейтропению.

В клиническом исследовании по применению рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей является слабо или умеренно выраженными. При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращения лечения. В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдаются у некоторых пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, но в пределах нескольких недель после завершения лечения лабораторные показатели возвращаются к исходным величинам.

Исследование взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозинмонофосфат - дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиопрену с накоплением 6-метилтиоинозину монофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилированного альфа интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии - применение этих препаратов следует прекратить.

Не проводились исследования взаимодействия препарата Ливел® с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b . В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между препаратом Ливел® и интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может усиливать риск возникновения лактоацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение Ливел® и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. -За повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и препарата Ливел® на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с препаратом Ливел® сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после отмены в связи с длительным периодом полувыведения.

Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

Опубликовано противоречивые данные относительно одновременного применения абакавиру и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшей ответа на лечение пегилированным интерфероном / рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов.

2 года.

Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке .

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, 5 или 10 блистеров в пачке.

По рецепту.