Левинорин раствор инструкция по применению

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл содержит 100 мг леветирацетама;

Вспомогательные вещества: натрия; кислота лимонная моногидрат метилпарагидроксибензоат (Е 218), глицерин, калия ацесульфам, мальтит жидкий, малиновый сироп, вода очищенная.

Отто-Вон-Гюрике-алле 1, 39179, Барлебен, Германия /

Отто-фон-Герике-Аллее 1, 39179 Барлебен, Германия.

Фармакодинамiка.

Действующее вещество леветирацетам является производной пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пиролидинацетамиду), химически не родственных с существующими антиэпилептическое действующими веществами.

механизм действия

Механизм действия леветирацетаму остается до конца не выясненным, но он отличается от механизмов действия имеющихся на сегодня противосудорожных лекарственных средств. Эксперименты иn vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не меняет базовые клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам влияет на межнейронных уровне Са 2+ путем частичного подавления потоков Са 2+ N-типа и снижение высвобождения Са 2+ с межнейронных резервов. В дополнение он частично меняет направление редукций в ГАМК и глицинопосередкованих потоках, индуцированных цинком и β-карболины. Далее в исследованиях in vitroбыло показано, что леветирацетам связывается со специфической участком в мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания - синаптический везикулярный протеин 2А, что, как считается, задействован в слиянии везикул и экзоцитоза нейромедиаторов. Леветирацетам и связанные с ним аналоги демонстрируют ранговый порядок аффинности привязки к синаптической везикулярного протеина 2А, что коррелирует с эффективностью их противосудорожного защиты в аудиогенных модели эпилепсии у мышей. Это позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным протеином 2А играет роль в антиэпилептическое механизме действия препарата.

фармакодинамические эффекты

Леветирацетам индуцирует защиту от судорог в широкой ряде животных моделей парциальных и первичных генерализованных судорог, не имея при этом проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит является неактивным. У человека активность при парциальном и генерализованном эпилептических состояниях (эпилептиформный разряд / фотопароксизмальна реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетаму.

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантной терапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей старше 1 месяца с эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетаму была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доз 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг / день, которые применяли в 2 приема, при продолжительности лечения до 18 месяцев. В сводном анализе процент пациентов, достигших 50% или большее снижение из базального уровня частоты парциальных припадков в неделю при стабильной дозе (12/14 недель), составлял 27,7%, 31,6% и 41,3% для пациентов, принимавших 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг леветирацетаму соответственно, и 12,6% пациентов, принимавших плацебо.

педиатрическая популяция

В педиатрических пациентов (от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетаму была установлена ​​в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали фиксированную дозу леветирацетаму в размере 60 мг / кг / день (в 2 приема).

В 44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и в 19,6% пациентов, принимавших плацебо, было достигнуто 50% или большее снижение из базального уровня частоты парциальных припадков в неделю. При продленном долгосрочном лечении в 11,4% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 7,2% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

В педиатрических пациентов (от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетаму была установлена ​​в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, при продолжительности лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам назначали дневную дозу 20 мг / кг, 25 мг / кг, 40 мг / кг или 50 мг / кг раствора для орального применения на основе их схемы титрования по возрасту. В этом исследовании была использована доза 20 мг / кг / день, которую титровали до 40 мг / кг / день для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев, и доза 25 мг / кг / день, которую титровали до 50 мг / кг / день для детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет. Общую дневную дозу применяли в 2 приема.

Первичной категорией эффективности был коэффициент респондентов процент пациентов с ≥50% снижением из базального уровня средней дневной частоты парциальных припадков, который оценивали с помощью замаскированного центрального датчика для считывания, используя 48-часовую ЭЭГ. Анализ состоял из 109 пациентов, имевших по крайней мере 24 часа видео ЭЭГ в течение базального периода и периода оценки. 43,6% пациентов, леченных леветирацетамом, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считали респондентами. Результаты последовательны в каждой возрастной группе. При продленном долгосрочном лечении в 8,6% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 7,8% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Эффективность леветирацетаму качестве монотерапии была установлена ​​в двойном слепом исследовании с параллельными группами для доказательства отсутствия преимущества компаратора - карбамазепина с контролируемым высвобождением (КВ) ̶ над исследуемым препаратом в 576 пациентов в возрасте от 16 лет с недавно выявленной эпилепсией. Пациенты имели непровоковани парциальные приступы или только генерализованные тонико-клонические судороги. Пациентов рандомизировали для получения карбамазепина с КВ 400-1200 мг / день или леветирацетаму 1000-3000 мг / день, лечение продолжалось до 121 недели в зависимости от ответа.

Отсутствие судом в течение шести месяцев достигалась у 73% пациентов, леченных леветирацетамом, и 72,8% пациентов, леченных карбамазепином с КВ; откорректирована абсолютная разница между группами лечения была 0,2% (95% ДИ: ̶ 7,8 8,2). Более чем у половины субъектов судороги не возникали в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% субъектов из групп леветирацетаму и карбамазепина с КВ соответственно).

В исследовании, отражало клиническую практику, сопутствующий антиэпилептическое средство могло быть отменен в ограниченного количества пациентов, которые отвечали на адъювантной терапии с применением леветирацетаму (36 взрослых пациентов из 69).

Адъювантной терапии при лечении миоклонических судом у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсии

Эффективность леветирацетаму была установлена ​​в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. У большинства пациентов была ювенильная миоклоническая эпилепсия.

В этом исследовании дозу леветирацетаму 3000 мг / день были распределены на 2 приема. В 58,3% пациентов из группы леветирацетаму и 23,3% пациентов из группы плацебо наблюдалось по крайней мере 50% снижение количества дней миоклонических судом в неделю. При продленном долгосрочном лечении в 28,6% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 21,0% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

Адъювантной терапии при лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетаму была установлена ​​в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, и детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) судорогами при различных синдромах (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсансных эпилепсия, детская абсансных эпилепсия или эпилепсия с большим эпилептическим приступом при пробуждении). В этом исследовании дозу леветирацетаму 3000 мг / день для взрослых или 60 мг / кг / день для детей применяли в 2 приема.

В 72,2% пациентов из группы леветирацетаму и 45,2% пациентов из группы плацебо наблюдалось 50% или большее снижение частоты возникновения ПГТК судом в неделю. При продленном долгосрочном лечении в 47,4% не возникало судом в течение по крайней мере 6 месяцев, а в 31,5% не возникало судом в течение по крайней мере 1 года.

Фармакокинетика.

Леветирацетам является высокорастворимый соединением с высокой проникающей способностью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой индивидуальной вариабельностью. После повторного применения клиренс не меняется. Нет доказательств вариабельности в зависимости от пола, расы или циркадного ритма. Фармакокинетический профиль сопоставимо у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

В связи с полной и линейной абсорбцией плазменные уровни можно предсказать с пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому нет необходимости в наблюдении за плазменным уровнем леветирацетаму.

У взрослых и детей показана значительная корреляция между концентрациями в слюне и плазме (коэффициент концентрации в слюне / плазме отличался от 1 до 1,7 при применении пероральных таблеток и через 4:00 после приема раствора для приема внутрь).

Взрослые и подростки

абсорбция

После перорального применения леветирацетам быстро абсорбируется. Абсолютная пероральная биодоступность приближается к 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 часа после применения. Равновесное состояние достигается через два дня при применении дважды в день.

Максимальная концентрация (Cmax) в целом составляют 31 и 43 мкг / мл после применения однократной дозы 1000 мг и повторной дневной дозы 1000 мг дважды в день соответственно.

Абсорбция не зависит от дозы и не изменяется при потреблении пищи.

распределение

Данных о распределении в тканях человека нет.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит привязываются значительной мере к протеинам плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетаму составляет примерно 0,5-0,7 л / кг, это значение близко к значению общего объема воды в организме.

Метаболизм

У человека леветирацетам метаболизируется незначительно. Основной метаболический путь (24% дозы) - ферментный гидролиз ацетамиднои группы. Производство первичного метаболита ucb L057 не поддерживается ЛИЗОФОРМ цитохрома Р450. Гидролиз ацетамиднои группы подвергался измерению в большом количестве тканей, в частности в клетках крови. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным.

Также идентифицировали два второстепенных метаболиты. Один был получен путем гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% дозы), а другой - путем открытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Другие неидентифицированные компоненты составляли только 0,6% дозы.

Не наблюдалось взаимопревращения энантиомеров in vivo для леветирацетаму или его первичного метаболита.

In vitro было показано, что леветирацетам и его первичный метаболит ингибируют активность основных человеческих изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6]) и епоксидгидроксилазы. К тому, леветирацетам не влияет на глюкуронидизацию вальпроевой кислоты in vitro .

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам не влиял или влиял незначительно на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызвал слабо выраженную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные взаимодействия in vitro и данные in vivo относительно пероральных контрацептивов, дигоксина и варфарина указывают на то, что in vivo не ожидается значительного индукции ферментов. Таким образом, взаимодействие леветирацетаму с другими веществами, маловероятно.

Выведение

Период полувыведения у взрослых был 7 ± 1 ч и не менялся в зависимости от дозы, способа применения или количества приема. Средний общий клиренс был 0,96 мл / мин / кг.

Основной путь выведения - с мочой, что составляет 95% дозы (примерно 93% дозы выделялось течение 48 часов). Выделение с калом составило лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выделение леветирацетаму и его первичного метаболита с мочой равно 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 составляет 4,2 мл / мин / кг соответственно, а это указывает на то, что леветирацетам выделяется путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбции и первичный метаболит также выделяется с помощью активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.

Выведение леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

пожилые люди

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (от 10 до 11:00). Это связано со снижением почечной функции в этой популяции.

почечная недостаточность

Воображаемый клиренс леветирацетаму и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетаму на основе клиренса креатинина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

В ануричних взрослых субъектов с заболеванием почек в конечной стадии период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа при интердиализного и интрадиализного периодов соответственно.

Фракционное удаление леветирацетаму составило 51% при типичного 4-часового процесса диализа.

печеночная недостаточность

В субъектов со слабо выраженной и умеренной печеночной недостаточностью относительной модификации клиренса леветирацетаму не было. В большинстве субъектов с серьезной печеночной недостаточностью клиренс леветирацетаму снижался более чем на 50% из сопутствующую почечную недостаточность.

педиатрическая популяция

Дети в возрасте от 4 до 12 лет

После однократной пероральной дозы (20 мг / кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетаму был 6,0 ч. Воображаемый клиренс, откорректированный для массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых-эпилептиков.

После повторного применения пероральной дозы (от 20 до 60 мг / кг / день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро абсорбировавшийся. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 ч после применения. Для пиковых концентраций в плазме и области под кривой AUC наблюдались линейные и дозопропорцийни увеличения. Период полувыведения был примерно 5:00. Воображаемый клиренс составлял 1,1 мл / мин / кг.

Дети от 1 месяца до 4 лет

После применения однократной дозы (20 мг / кг) 100 мг / мл перорального раствора у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро абсорбировавшийся, а максимальная концентрация в плазме наблюдались примерно через 1:00 после применения. Фармакокинетические результаты указывали, что период полувыведения был короче (5,3 ч), чем у взрослых
(7,2 ч), а воображаемый клиренс был быстрее (1,5 мл / мин / кг), чем у взрослых (0,96 мл / мин / кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела значительно коррелировала с воображаемым клиренсом (клиренс повышался при повышении массы тела) и мнимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был выражен у младенцев младшего возраста и снижался с увеличением возраста, а примерно в 4 года становился незначительным.

В обоих популяционных фармакокинетических анализах наблюдалось примерно 20% повышение воображаемого клиренса леветирацетаму, когда его применяли одновременно с ферментиндукуючим антиепелептичнимы препаратами.

Левинорин показан в качестве монотерапии для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей старше 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Левинорин показан как адъювантной терапии:

• при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца с эпилепсией;

• при лечении миоклонических судом у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсии;

• при лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Гиперчувствительность к действующему веществу, к другим производным пирролидона или любой из вспомогательных веществ.

прекращение приема

Согласно текущей клинической практике, если необходимо прекратить прием леветирацетаму, рекомендуется делать это постепенно (например, для взрослых и подростков весом более 50 кг: снижение по 500 мг дважды в день каждые два ̶ четыре недели, для детей от 6 месяцев и весом менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг / кг дважды в день каждые две недели, для младенцев (до 6 месяцев): снижение дозы не должно превышать 7 мг / кг два раза в день каждые две недели).

почечная недостаточность

Применение леветирацетаму пациентам с почечной недостаточностью требует коррекции дозы. У пациентов с серьезно ухудшенной печеночной функцией перед назначением дозы рекомендуется оценивать функцию почек.

Острое поражение почек

Применение леветирацетаму редко ассоциировалось с острым поражением почек, которое длилось от нескольких дней до нескольких месяцев.

анализ крови

Сообщалось о редких случаях снижение количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения), что ассоциировались с приемом леветирацетаму. Обычно такие случаи наблюдались в начале лечения леветирацетамом. Рекомендуется проводить общий анализ крови пициентам, которые испытывают слабость, лихорадку, имеют рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови.

суицид

Сообщалось о суициде, попытки суицида, суицидальные мышление и поведение. У пациентов, которых лечили антиэпилептическое средствами (в частности леветирацетамом) мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противосудорожных лекарственных средств показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков депрессии и / или суицидального мышления и поведения и назначать необходимое лечение. Пациентам (и лицам, о них заботятся) советуют обращаться к врачу в случае появления признаков депрессии и / или суицидального мышления или поведения.

дети

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание у детей остается неизвестным.

Безопасность и эффективность леветирацетаму недостаточно оценены у детей с эпилепсией в возрасте до 1 года. В клинических исследованиях препарат применяли лишь 35 детям младше до 1 года с парциальным приступом, из которых только 13 были в возрасте до 6 месяцев.

Левинорин содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218), что может вызвать аллергические реакции (вероятно поздние).

Левинорин содержит мальтитный сироп. Пациенты с редкой наследственной интолерантности к фруктозе не должны принимать это средство.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств следует избегать внезапной отмены леветирацетаму, поскольку это может привести к нападению судом, который может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, так как лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, принимавших леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение 1-го триместра), не свидетельствуют о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии левитирацетамом in utero. Однако имеющиеся эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки такое применение будет признано клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Физиологические процессы в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетаму. Такое снижение наиболее выраженное в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации, которая наблюдалась до беременности). Беременным женщинам, которые получают леветирацетам, следует обеспечить надлежащий клинический надзор.

Кормления грудью.

Леветирацетам выделяется в грудное молоко женщины, поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на детородную функцию.

В исследованиях на животных не выявлено влияния левитирацетаму на детородную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

У некоторых пациентов может возникать сонливость или другие симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и управления механизмами, пока не будет установлено, что их способность выполнять такую ​​работу не ухудшилась.

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму и концентрацию соответственно возрасту, весу и дозы.

Для детей до 6 лет следует назначать леветирацетам в форме раствора для приема внутрь. Имеющиеся дозовые концентрации таблеток леветирацетаму не подходят для начального лечения детей весом менее 25 кг, пациентов, не имеющих возможности глотать таблетки или для применения доз менее 250 мг. Во всех вышеописанных случаях следует пользоваться леветирацетамом в форме раствора для приема внутрь.

дозы

Монотерапия для взрослых и детей старше 16 лет

Рекомендованная начальная доза - 250 мг дважды в день, которую через две недели повышают до начальной терапевтической дозы 500 мг дважды в день. Затем дозу можно повысить еще на 250 мг дважды в день залежнои от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг дважды в день.

Дополнительная терапия для взрослых (≥18 лет) и детей (12-17 лет) весом 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза - 500 мг дважды в день. Эту дозу можно применять с первого дня лечения. В зависимости от клинического ответа и толерантности дневную дозу можно повысить до 1500 мг дважды в день. Изменять дозу можно, повышая или понижая ее на 500 мг дважды в день каждые два ̶ четыре недели.

специальные популяции

Пожилые пациенты старше 65 лет

Рекомендуется корректировать дозу для пожилых пациентов со сниженной функцией почек.

почечная недостаточность

Следует индивидуально подбирать дневную дозу в почечной функции.

Для взрослых пациентов см. следующую таблицу; дозу корректируют, как указано в таблице ниже. Для пользования этой таблицей следует оценить клиренс креатинина пациента (КЛкр) в мл / мин. для Для взрослых и детей весом 50 кг и более, КЛкр в мл / хв.можна определить по значению креатинина сыворотки (мг / дл), с помощью следующей формулы:

Затем КЛкр корректируют по площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

Корректировка дозы для взрослых и детей весом более 50 кг со сниженной функцией почек.

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендована нагрузочная доза 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетаму необходимо корректировать в соответствии с почечной функции, поскольку клиренс леветирацетаму связан с почек. Эта рекомендация основывается на исследовании взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

Для детей клиренс креатинина мл / мин / 1,73 м2 можно вычислить, исходя из значения креатинина сыворотки (мг / дл), с помощью такой формулы (формула Шварца):

ks = 0,45 у доношенных детей до 1 года ks = 0,55 у детей до 13 лет и девушек в возрасте от 13 лет ks = 0,7 у мужчин в возрасте от 13 лет.

Корректировка дозы для младенцев, детей и подростков весом менее 50 кг со сниженной функцией почек.

(1) леветирацетам раствор для перорального применения, используется при назначении доз менее 250 мг и для пациентов, которые не могут глотать таблетки.

(2) В первый день лечения леветирацетамом рекомендована нагрузочная доза 10,5 мг / кг (0,105 мл / кг).

(3) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется загрузочная доза 15 мг / кг (0,15 мл / кг)

(4) После диализа рекомендуется дополнительная доза 3,5 ̶ 7 мг / кг (0,035 - 0,07 мл / кг).

(5) После диализа рекомендуется дополнительная доза 5 ̶ 10 мг / кг (0,05-0,10 мл / кг.)

печеночная недостаточность

Для пациентов со слабо выраженной или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов с серьезной печеночной недостаточностью клиренс креатинина может умалять почечную недостаточность. Поэтому при КК <60 мл / мин / 1,73 м2 рекомендовано снижение ежедневной поддерживающей дозы на 50%.

монотерапия

Безопасность и эффективность леветирацетаму качестве монотерапии для детей до 16 лет не установлена.

Данных нет.

Дополнительная терапия для детей от 6 месяцев, весом менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза - 10 мг / кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и толерантности дозу можно повышать до 30 мг / кг дважды в день. Повышение или снижение дозы не должно превышать 10 мг / кг дважды в день каждые две недели. Следует применять самую низкую эффективную дозу.

Дозировка для детей весом 50 кг и выше такое же, как для взрослых.

Рекомендации относительно доз для детей от 6 месяцев.

(1) Дети весом 25 кг и меньше должны начинать лечение с 100 мг / мл леветирацетаму в виде раствора для приема внутрь.

(2) Доза для детей весом 50 кг и более такая же, как для взрослых.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза - 7 мг / кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и толерантности дозу можно повышать до 21 мг / кг дважды в день. Пиидвищення или снижение дозы не должно превышать 7 мг / кг два раза в день каждые две недели.

Следует применять самую низкую эффективную дозу.

Лечение младенцев следует начинать с 100 мг / мл леветирацетаму в виде раствора для приема внутрь.

Рекомендации относительно доз для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев:

Флакон 300 мл со шприцем для 10 мл перорального применения (содержащий до 1000 мг леветирацетаму) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг).

Эту форму следует назначать детям в возрасте от 4 лет и взрослым.

способ применения

Раствор для приема внутрь можно разбавить водой в стакане или детской бутылочке и принимать с пищей или без нее. Градуированный шприц для перорального применения, адаптер для шприца и инструкции для использования в листке-вкладке прилагаются.

Дневную дозу применяют, разделив ее на две равные части.

Симптомы

При передозировке леветирацетаму наблюдались сонливость, возбуждение, агрессивность, угнетенное уровень сознания, дыхательная недостаточность и кома.

лечение

После острой передозировки можно провести промывание желудка или вызвать рвоту. Не существует специфического антидота для леветирацетаму. Лечение передозировки должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность вывода леветирацетаму составляет 60%, для первичного метаболита ̶ 74%.

Профиль побочных явлений, представленный ниже, основывается на анализе результатов сводных плацебо-контролируемых клинических испытаний по всем исследованным показаниям, с общим количеством 3,416 пациентов, леченных леветирацетамом. Эти данные касаются применения леветирацетаму в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также в после регистрационный период. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакций, как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетаму целом одинаков в разных возрастных группах (взрослые и педиатрические пациенты) и при всех утвержденных показаниях.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение клинических исследований у взрослых и детей старше 1 месяца) и о которых известно из постмаркетингового опыта, приведены ниже в таблице в соответствии с органов и систем и по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); редкие (от ≥ 1/1000 до <100); единичные (от ≥ 1/10000 до <1/1000) и редкие (<1/10 000).

* Распространенность у пациентов из Японии значительно выше, по сравнению с другими.

Редко случаи энцефалопатии после приема леветирацетаму, которые возникали обычно в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев), и проходили после прекращения лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше в случае одновременного применения топирамата и леветирацетаму. В нескольких случаях алопеции возвращения к нормальному состоянию наблюдалось после прекращения приема леветирацетаму.

В некоторых случаях панцитопенией была установлена ​​угнетение костного мозга.

дети

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет вообще 190 пациентов проходили лечение леветирацетамом в пределах плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 60 из этих пациентов проходили лечение с применением леветирацетаму в пределах плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте от 4 до 16 лет всего 645 человек проходили лечение леветирацетамом в пределах плацебо-контролируемых исследований и расширенных исследований с открытой этикеткой. 223 из этих пациентов проходили лечение с применением леветирацетаму в пределах плацебо-контролируемых исследований. В обоих указанных возрастных группах до сих данных добавлялись данные постмаркетингового периода применения леветирацетаму.

Кроме этого, 101 младенец в возрасте до 12 месяцев были привлечены к послерегистрационного исследования по изучению безопасности. Никакие новые проблемы безопасности леветирацетаму не были обнаружены по младенцев в возрасте до 12 месяцев, больных эпилепсией.

Профиль нежелательных явлений, связанных с леветирацетамом, в общем является таким же в разных группах. Результаты, связанные с безопасностью для детей во время плацебо-контролируемых клинических исследований, были сопоставимы с профилем безопасности леветирацетаму для взрослых, за исключением нежелательных реакций, связанных с поведением, а также нежелательных реакций со стороны психики, которые были более распространенными в детей, чем у взрослых. В возрасте от 4 до 16 лет наблюдались рвота (11,2%), возбуждение (3,4%), изменения настроения (2,1%), аффективная лабильность (1,7%), агрессия (8,2%) , отклонения в поведении (5,6%) и апатичность (3,9%) чаще, чем в других возрастных группах. Детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет наблюдались раздражительность (11,7%) и нарушение координации движений (3,3%) чаще, чем в других возрастных группах.

В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования направленного на изучение безопасности препарата для детей, проводилась оценка влияния леветирацетаму на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей от 4 до 16 лет с приступами парциальных судорог.

Леветирацетам не отличался (не проявлял меньшей эффективности) от плацебо относительно изменений по сравнению с исходными показателями по шкале «Внимание и память - Лейтер Р», суммарного балла скрининга памяти в популяции по протоколу. Поведенческая и эмоциональная функция ухудшались у пациентов, принимавших леветирацетам, что проявлялось в агрессивном поведении. Однако, у индивидуумов, которые принимали леветирацетам в пределах длительного исследования по открытой этикеткой с отслеживанием отдаленных результатов, в среднем не наблюдалось ухудшение поведенческой и эмоциональной функции; в частности, показатели агрессивного поведения ни были хуже исходные показатели.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Важно сообщать о подозреваемых нежелательные реакции после получения разрешения на лекарственное средство. Медиков просят сообщать о любых подозреваемые нежелательные реакции с помощью отечественной системы предоставления отчетов.

рабдомиолиз

Пациенты должны находиться под регулярным контролем врача. Если появляются такие симптомы как боль в мышцах, слабость, повышение уровня КФК (КФК), повышение уровня миоглобина в крови и моче применения этого препарата нужно прекратить и принять соответствующие меры.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные клинических исследований, проведенных у взрослых, указывают, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации противосудорожных лекарственных средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), и эти антиэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Также нет доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств в педиатрических пациентов, получающих до 60 мг / кг / день леветирацетаму. Ретроспективное оценки фармакокинетического взаимодействия у детей с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердило, что адъювантной терапии с пероральным применением леветирацетаму не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить выше на 20% клиренс леветирацетаму у детей, принимающих антиэпилептические лекарственные средства - индукторы ферментов. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг четыре раза в сутки), блокатор секреции почечных канальцев, обнаружил ингибирования почечного клиренса первичного метаболита, а не леветирацетаму. Однако, концентрация этого метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также могли бы снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовались. Влияние леветирацетаму на другие лекарственные средства, которые активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды неизвестен.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетаму и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению / пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетаму в крови следует тщательно контролировать у пациентов, которые одновременно принимают эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) оставался без изменений. Леветирацетам 2000 мг в сутки не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время оставался без изменений. Одновременный прием дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не влиял на фармакокинетику леветирацетаму.

Антациды

Доступных данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетаму нет.

слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетаму в случае приема осмотического слабительного макрогол одновременно с пероральной формуле леветирацетаму. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетаму.

Еда и алкоголь

Границы абсорбции леветирацетаму не менялись под влиянием пищи, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема во время еды.

Доступных данных относительно взаимодействия леветирацетаму с алкоголем нет.

2 года.

После вскрытия - 7 месяцев.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Картонная коробка, содержащая 1 флакон по 300 мл и оральный шприц.

По рецепту.