Ксолар порошок инструкция по применению

действующее вещество: omalizumab;

1 флакон содержит 75 мг или 150 мг омализумаба *; воспроизведен Ксолар содержит 125 мг / мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл или 150 мг в 1,2 мл).

Вспомогательные вещества: порошок - L - гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20; растворитель - вода для инъекций.

* Омализумаб - это гуманизированное моноклональное антитело, производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка (СНО).

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Фармакологические.

Омализумаб является гуманизированным моноклональное антитело, полученным с рекомбинантной ДНК, селективно связывается с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антителом является каппа-IgG1, содержащий человеческую каркасную участок с комплементарно-определяющей участком мышиного выходного антитела, которая связывается с IgE.

аллергическая астма

механизм действия

Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывания с FсεRI (рецептором, имеет высокое сродство с IgE), снижая, таким образом, количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение Омализумаб пациентов с атопическим заболеваниями приводило к значительному супрессивной действия на FсεRI-рецепторы базофилов.

фармакодинамические эффекты

In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, которые применяли Ксолар, было меньше примерно на 90% по сравнению со значением, полученным к лечению.

Во время клинических исследований наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, сохранялось в промежутках между приемами. Через год после прекращения лечения Ксоларом уровне IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не наблюдалось обратной реакции относительно уровня IgE после выведения из организма лекарственного препарата.

Хроническая спонтанная крапивница

механизм действия

Омализумаб связывается с IgE и снижает уровень свободного IgE в сыворотке крови. Далее, происходит угнетение рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Полностью непонятно, каким образом это приводит к купирования симптомов хронической спонтанной крапивницы.

фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с БСК максимальное подавление уровня свободного IgE наблюдали в течение трех дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недели уровне свободного IgE в сыворотке крови до введения оставались стабильными между 12-м и 24-й неделями лечения. После прекращения приема препарата Ксолар уровне свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, которые наблюдались до лечения.

Клинический опыт при аллергической астме

Взрослые и дети старше 12 лет

Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследования 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12-79 лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена функция легких (ОФВ1 40-80% от должного ) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета 2 агонистов длительного действия. В исследование включали больных с несколькими случаями обострениями астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, или неотложной помощи в связи обострением бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета 2 агонистов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили подкожно как дополнение к терапии беклометазона дипропионата (или эквивалентом) в дозе> 1000 мкг и бета2-агонистов длительного действия. Также в качестве поддерживающей терапии были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриена (22%, 27% и 35% пациентов соответственно).

Частота обострений астмы, требующих лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализумаб снижал частоту обострений астмы на 19% (р = 0,153). Дополнительные оценки, которые показали статистическую значимость (р <0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжелых обострений (при которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60% от лучшей личной и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (состоящие из госпитализаций, неотложной помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанной с астмой качества жизни (AQL), ​​симптомов астмы и легочной функции.

При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ / мл до лечения установлено более вероятной клинически значимую пользу от Ксолара. У этих больных при исследовании 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40% (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолара при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимой ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ / мл. Таблица 6 содержит результаты исследования 1.

Результаты исследования 1 Таблица 6

* Значительное улучшение или полный контроль.

** р-значение для общего распределения оценки.

В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые совпадали по характеристикам с населением исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61% частоты клинически значимых обострений астмы по сравнению с текущей терапией астмы по отдельности.

Четыре дополнительные большие плацебо-контролируемые вспомогательные исследования Ксолара продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолара в 1722 взрослых и детей старше 12 лет (исследование 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, но они меньше получали сопутствующей терапии астмы, чем пациенты в исследований 1 или 2. В ходе исследований 3-5 как первичную конечную точку использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6, в первую очередь, оценивали уменьшение потребности в ингаляционных кортикостероидов.

Во время исследований 3, 4 и 5 пациенты, которые применяли Ксолар, имели сокращение частоты обострений астмы соответственно на 37,5% (р = 0,027), 40,3% (р <0,001) и 57,6% (р <0,001) по сравнению с плацебо.

В ходе исследования 6 значительно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолара смогли уменьшить их дозу флутиказона к ≤ 500 мкг / день без ухудшения контроля астмы (60,3%) по сравнению с группой плацебо (45,8%, р <0,05 ).

Качество жизни, связанное с астмой, измерялась с помощью анкеты Джунипер (Juniper). Для всех шести исследований отмечено достоверное улучшение по сравнению с начальной качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы.

Общая оценка врачом эффективности лечения.

Оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти указанных выше исследованиях контроль астмы. Врач имел возможность учесть МШВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострение астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо большая часть пациентов, получавших Ксолар, была признана достигла значительного улучшения или полного контроля астмы по сравнению с пациентами группы плацебо.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Главное подтверждение безопасности и эффективности Ксолара в возрастной группе от 6 до 12 лет полученное в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7).

Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, которое включало особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг / сутки эквивалента флутиказона), а также бета-агонистов длительного действия.

Клинически значимое обострения определялось как ухудшение симптомов астмы с клинической оценкой исследователя, требовало удвоения начальной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение по крайней мере 3 дней и / или лечения по жизненным показаниям системными ГКС (перорально или внутривенно) в течение по крайней мере 3 дней.

В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа омализумаба имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24 неделе разница в частоте между группами лечения составила 34% (соотношение частоты 0,662, р = 0,047) уменьшение по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составляла 63% (соотношение частоты 0,37, р <0,001) снижение по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб.

Во время 52-недельного двойного слепого периода лечения (что включало 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50% (соотношение частоты 0,504, р <0,001) относительному уменьшению частоты обострений у пациентов, получавших омализумаб.

Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не было статистически значимым. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой эффективности лечения были ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р <0,001),

Клинический опыт при хронической спонтанной кропил ' янци

Эффективность и безопасность Ксолара была продемонстрирована во время двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) у пациентов с БСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утвержденной дозе. В третьем исследовании (исследование 3) изначально оценивалась безопасность Ксолара у пациентов с БСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, примерно в 4 раза превышала утвержденную дозу, а также H2-антигистаминными препаратами и / или антагонистами рецепторов лейкотриенов. В трех исследованиях принимали участие 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12-17 лет, 54 пациента в возрасте ≥65 лет 259 мужчин и 716 женщин).

Во время исследований 1 и 2 средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,7-14,5 в начале исследования, а средний балл по шкале UAS7 составил 29,5 и 31,7 соответственно. Во время исследования 3 по изучению безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 составил 31,2 в начале исследования. В рамках всех трех исследований пациенты получали в среднем 4-6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХПК до включения в исследование. Пациенты получали препарат Ксолар в дозе 75 мг,

Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда. Омализумаб в дозе 300 мг уменьшал балла по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда на 8,55-9,77 (p <0,0001) по сравнению с уменьшением на 3,63-5,14 в группе плацебо (см. Таблицу 7) . Скорости ответа по шкале UAS7≤6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах препарата Ксолар в дозе 300 мг (52-66%) (p <0,0001) по сравнению с 11-19% в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7 = 0) достигалась в 34-44% (p <0,0001) пациентов, получавших дозу 300 мг, по сравнению с 5-9% пациентов в группах плацебо. Пациенты, которых лечили дозой 300 мг, достигли наивысшего среднего процента дней без появления эпизодов ангионевротического отека с 4-го по 12-ю неделю (91,0-96,1%; p <0, 001) по сравнению с пациентами в группах плацебо (88,1-89,2%). Среднее изменение относительно исходного уровня до 12-й недели в общем DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах препарата Ксолар в дозе 300 мг была выше (p <0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении от 9,7 до 10 3 балла по сравнению с 5,1-6,1 балла в соответствующих группах плацебо.

Таблица 7

* Модифицированная популяция (mITT) по назначенному лечением: включены все пациенты, которые были рандомизированы и получали хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

BOCF (перенос выходного зафиксированного значения вперед) использовалось для заполнения в случае отсутствия данных.

1 Средний балл по методу наименьших квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Переменной был выходной уровень по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (<13 по сравнению с ≥13) и начальная масса тела (<80 кг по сравнению с ≥80 кг).

2 p-значение получено по результатам ANCOVA t-теста.

На рис. 1 изображен средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда в течение длительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда значительно снизился после достижения максимального эффекта на 12-й неделе течение 24-недельного периода лечения. В ходе исследования 3 были получены одинаковые результаты.

Во всех трех исследованиях средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появления симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже, чем соответствующие средние значения в начале исследования.

BOCF = переноса выходного зафиксированного значения вперед; mITT = модифицированная популяция по назначенному лечением.

Эффективность через 24 недели лечения

Результаты по эффективности, которая наблюдалась на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдалась на 12-й неделе лечения.

При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов с UAS7≤6 составил 61,7% и 55,6%, а процент пациентов с полной ответом (UAS7 = 0) составил 48,1% и 42,5% соответственно (все p <0,0001 по сравнению с плацебо).

Клинический опыт повторного применения омализумаба пациентами ограничен.

Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентов, 11 из которых получили дозу 300 мг. Результаты по введению дозы 300 мг полученные у 9 пациентов на 12-й неделе и у 6 пациентов на 24-й неделе и свидетельствуют об одинаковой терапевтический ответ на лечение Омализумаб, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда свидетельствовала о снижении на уровне 8.25 на двенадцатой неделе и на уровне 8,95 на двадцать четвёртой недели. Скорость ответа - 33% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7 = 0 и 56% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7≤6.

Фармакокинетика.

Действие омализумаба изучалась у взрослых пациентов и детей старше 12 лет с аллергической астмой, а также у взрослых и подростков с БСК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба у этих пациентов одинаковы.

абсорбция

После подкожного введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62%. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям старше 12 лет с астмой или ХПК омализумаб медленно абсорбировавшийся, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7-8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация в сыворотке крови - время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Фармакокинетика омализумаба является линейной при дозах выше 0,5 мг / кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация в сыворотке крови - время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Применение Ксолара в форме лиофилизата или раствора обусловило аналогичные профили «сывороточная концентрация - время» омализумаба.

распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, имеющих ограниченный размер. Комплексы, преципитируют, и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтонов не обнаружены ни in vitro , ни in vivo . С учетом фармакокинетики в популяции распределение омализумаба был одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с БСК. Ожидаемый объем распределения после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл / кг.

вывод

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG так же, как и вывод путем специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом - IgE. Печеночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизмененный IgG также выводится с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем на 26 дней при клиренсе в среднем 2,4 ± 1,1 мл / кг / день. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с БСК, с учетом фармакокинетических моделей, период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии составлял в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составлял 3,0 мл / кг / сут.

Характеристики в популяциях пациентов

Пациенты с астмой

Возраст, расовая / этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Фармакокинетика Ксолара в популяции анализировалась с целью оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой / этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не нужна.

Пациенты с ХПК

Влияние демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолара оценивали по фармакокинетикой в ​​популяции. Кроме этого, влияние независимой переменной был оценен путем анализа соотношения между концентрацией омализумаба и клинической ответом. Этот анализ свидетельствует о том, что для пациентов с БСК независимо от возраста (12-75 лет), расовой / этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FceRI аутоантител, одновременного применения H2-антигистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов, коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Данные по фармакокинетике или фармакодинамики у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

аллергическая астма

Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е) опосредованный астмой.

Взрослые и дети старше 12 лет

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, в которых результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующего в воздухе аллергена положительный, у которых ослаблена функция легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха ) <80%), а также частые проявления симптомов в день или частое пробуждение в ночное время, и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет.

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующего в воздухе аллергена, а также частые проявления симптомов днем или пробуждение в ночное время, и которые имеют документальные подтверждения многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия.

Хроническая спонтанная крапивница (ХПК) - дозирование 150 мг

Препарат Ксолар показан как дополнительная терапия при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение Н1 антигистаминными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не проводилось исследований применения препарата Ксолар пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочной аспергиллезом, а также с целью предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.

Не проводилось исследований применения препарата Ксолар пациентам с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованные иммунными комплексами, или уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Следует с осторожностью назначать Ксолар таким пациентам.

Не рекомендуется резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Со стороны иммунной системы

• Аллергические реакции I типа

Во время приема омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксии и анафилактический шок их появление возможно даже после длительного лечения. Большинство этих реакций развиваются в течение 2:00 после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, но иногда побочные реакции возникают и из-за более 2:00, в некоторых случаях даже позже чем через 24 часа после инъекции. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. Пациентов следует информировать, что такие реакции возможны, и в случае развития аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Выборки реакций гиперчувствительности, не связанные с применением омализумаба, у пациентов в анамнезе, является фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара.

Антитела к омализумаба были обнаружены у небольшого количества пациентов во время клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолара не очень хорошо определена.

• сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции ИИИ типа), изредка наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумаба. Типичным моментом начала является 1-5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит / артралгии, высыпания (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатией. Для предупреждения или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

• Синдром Чорджа-Стросс и синдром гиперэозинофилия

У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилия или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чорджа-Стросс), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов.

В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими средствами, включая омализумаб, могут проявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы пероральных ГКС, применяемые.

При лечении таких пациентов врачу следует помнить о развитии выраженной эозинофилии, Васкулитно сыпи, ухудшение легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнений и / или нейропатии.

Во всех тяжелых случаях вышеупомянутых иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.

Паразитарные (глистные) инвазии

IgE может привлекаться к иммунного ответа, вызванного некоторыми глистные инвазии. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтних инвазий показало незначительный рост частоты инвазий на фоне приема омализумаба, хотя ход, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости глистные инвазиями при общей клинической программы, не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был менее 1 случай на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при путешествиях к местностям, в которых глистные инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на предназначенное антигельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.

Соответствующие данные по применению омализумаба беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омализумаб проникает через плацентарный барьер, а его потенциальный вред для плода неизвестна. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов в низших приматов, с большей относительной чувствительностью в незрелых животных. При отсутствии необходимости Ксолар не следует применять во время беременности.

Неизвестно, проникает омализумаб в грудное молоко. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов, поэтому риск для младенца не может быть исключен. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения Ксоларом.

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, в том числе исследованиях спаривания, ухудшение мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг / кг. Кроме того, не наблюдалось генотоксические эффекты в отдельных доклинических исследованиях генотоксичности.

Ксолар не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Ксолар не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 6 лет в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности.

аллергическая астма

Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы.

Необходимую дозу и частоту приема Ксолара определяют по концентрации IgE (МЕ / мл), которую устанавливают перед началом лечения, а также по массе тела пациента (кг). До начала применения для назначения дозы у пациента нужно определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендуемая доза Ксолара составляет 75-600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введения.

Меньше вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с уровнем IgE ниже 76 МЕ / мл. До начала терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей старше 12 лет с IgE ниже 76 МЕ / мл и детей от 6 до 12 лет с IgE ниже 200 МЕ / мл наблюдается несомненная in vitro реактивность (радиоаллергосорбентный реферат [RAST] ) к постоянно присутствующего аллергена.

Пересчет дозы приведены в таблице 1, а определение дозы для взрослых, подростков и детей от 6 до 12 лет - в таблицах 2 и 3.

Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозировок.

Максимальная рекомендованная доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели.

Пересчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции на каждое введение

Таблица 1

а 0,6 мл = максимальный объем, изымается из одного флакона (Ксолар 75 мг)

b 1,2 мл = максимальный объем, изымается из одного флакона (Ксолар 150 мг)

с или использования 0,6 мл из флакона 150 мг.

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ. Дозы препарата Ксолар (мг на дозу), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 4 недели

Таблица 2

ВВЕДЕНИЕ каждые 2 недели. Дозы препарата Ксолар (мг на дозу), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 2 недели

Таблица 3

Введение . Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Инъекцию выполняют подкожно в дельтовидной область плеча. При наличии определенных причин, препятствующих введению инъекции в дельтовидной участок, препарат можно вводить в область бедра.

Опыт самостоятельного введения Ксолара ограничен. В связи с этим препарат должен вводить медработник.

Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы

Ксолар предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, который применяют в течение по крайней мере 12-16 недель. На 16-й неделе после начала терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения следующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на заключении о достижении значительного прогресса в отношении общего контроля астмы.

Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышение уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения лечения. Таким образом, повторное определение уровня IgE при лечении Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, которое длится менее одного года, нужно проводить по уровню IgE, полученным при начальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может определяться повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад.

При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы.

Хроническая спонтанная крапивница - дозирование 150 мг

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели.

Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приема препарата.

Данные клинических исследований по длительного лечения более 6 месяцев по этому показаниям ограничены.

особые популяции

Пожилой возраст (от 65 лет)

Доступные ограниченные данные по применению препарата Ксолар пациентам старше 65 лет, однако нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста нужен другой подход к дозировке, чем для младших взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследование влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику препарата Ксолар не проводились. Поскольку клиренс омализумаба в клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятна. Хотя нет специфических рекомендаций по коррекции дозы, Ксолар таким пациентам следует применять с осторожностью.

дети

Безопасность и эффективность Ксолара для детей до 6 лет не установлены. Нет данных.

Специальные указания по применению

Лиофилизированный препарат растворяется в течение 15-20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть длительным. Полностью растворен препарат будет прозрачным или слегка опалесцирующая и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно удалить весь приготовленный раствор в полном объеме, что составляет 0,6 мл (для флакона Ксолар 75 мг) или 1,2 мл (для флакона Ксолар 150 мг) перед вытеснением воздуха или избытка раствора из шприца.

Правила приготовления и введения раствора.

1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким просветом (№ 18).

2. Поставить флакон вертикально на ровную поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком, придерживаясь стандартных асептических процедур, направляя воду для инъекций непосредственно в порошок.

3. Удерживая флакон в вертикальном положении, его энергично обращают (не встряхивая) в течение примерно 1 минуты, чтобы равномерно увлажнить порошок.

4. Чтобы способствовать растворению, после завершения шага 3 слегка вращают флакон течение 5-10 секунд примерно каждые 5 минут для растворения всех твердых частиц, остаются.

Следует отметить, что в некоторых случаях может потребоваться более 20 минут, чтобы полностью растворить порошок. В таком случае повторяют шаг 4, пока видимые желеобразные доли в растворе не исчезнут.

При полном растворении препарата раствор не должен содержать видимых желеобразных частиц. Обычно присутствуют мелкие пузырьки или пена по краю флакона. Восстановленный препарат должен выглядеть прозрачным или опалесцирующая. Не используют при наличии желеобразных частиц.

5. Перевернуть флакон крайней мере на 15 секунд, чтобы дать возможность раствора перетечь в направлении пробки. Используя шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой №18 с широким просветом, вводят иглу в перевернутый флакон. Удерживая флакон в перевернутом положении (конец иглы должен находиться у крышки флакона в растворе) набирают раствор в шприц. Перед тем как извлечь иглу из флакона, оттягивают поршень обратно на всю длину полости шприца, чтобы удалить из перевернутого флакона весь раствор.

6. Заменяют иглу №18 иглой №25 для подкожных инъекций.

7. Удаляют воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку раствор слегка вязкий, может потребоваться 5-10 секунд, чтобы ввести раствор подкожно.

Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.

8. инъекцию вводят подкожно в область дельтовидной мышцы плеча или в бедро.

Ксолар, порошок для приготовления раствора для инъекций, поставляется в одноразовых флаконах.

С точки зрения микробиологической чистоты, препарат следует использовать немедленно после растворения.

Любой неиспользованный препарат или отходы утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялось. Введение пациентам разовой дозы до 4000 мг не вызывало проявлений дозолимитирующим токсичности. Самая высокая кумулятивная доза, введенная пациенту, составила 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не вызвала при этом какого-либо острого побочного эффекта.

При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента относительно каких-либо необычных симптомов. Следует надлежащим образом определить диагноз и применить лечение.

аллергическая астма

Во время клинических исследований у взрослых и детей старше 12 лет наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, которые связаны с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

В таблице 4 побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований в общей популяции исследования безопасности, указанные по классам систем органов MedDRA и по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 - <1/10), нечасто (≥1 / 1000 - <1/100), редко (≥1 / 10000 - <1 / 1000) и очень редко (<1/10000). Частота явлений, сообщение о которых получены в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Побочные реакции Таблица 4

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

** В возрасте от 6 до 12 лет.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омализумаба исследовали применяя дозы 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недели 975 пациентам с БСК, 242 из которых получали плацебо. В общем, 733 пациента получали омализумаб до 12 недель и 490 пациентов - до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб до 12 недель и 333 пациентов получали омализумаб до 24 недель в дозе 300 мг.

Как видно из Таблицы 5 побочные реакции при ХПК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследования по изучению астмы включало детей в возрасте от 6 до 12 лет).

В Таблице 5 перечислены побочные реакции (события, которые возникали в ≥ 1% пациентов в любой группе лечения на≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумаба по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трех объединенных исследованиях III фазы. Приведенные побочные реакции делятся на две группы: реакции, возникшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения.

Побочные реакции приведены по классам систем органов MedDRA. В рамках каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); нечасто (≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

* Хотя не выявлено более 2% разница по сравнению с плацебо, были включены реакции в месте введения, поскольку во всех случаях был установлен причинно-следственная связь, связанный с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций, эт ' связанных с аллергической астмой и ХПК

Нарушения иммунной системы

Для получения дополнительной информации см. «Особенности применения».

Анафилаксия

Анафилактические реакции во время клинических исследований встречались очень редко. Однако, вследствие суммарного поиска в базе данных безопасности, в постмаркетинговых исследованиях, получено в целом 898 случая анафилаксии. На основании предполагаемой экспозиции 566,923 человеко-лет лечения, результаты рапортов составляют 0,20%.

Артериальная тромбоэмболия (ATE)

В ходе контролируемых клинических исследований и текущих обсервационных исследований наблюдалась численное несоответствие АТЕ. АТЕ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильной стенокардией и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть по неизвестной причине). В конечном анализе обсервационного исследования частота ATE на 1000 пациентов составляла 7,52 (115/15286 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших препарат Ксолар, и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом начальных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91-1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, которые включали все рандомизированные, двойные слепые, плацебо-клинические исследования продолжительностью 8 или более недель,

Тромбоциты

Во время клинических исследований у нескольких пациентов обнаружена количество тромбоцитов, ниже нижней границы нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев данное изменение не приводила к эпизодов кровотечений и снижение количества гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте от 6 лет), хотя во время постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе о тяжелых случаях.

паразитарные инвазии

Плацебо-контролируемое исследование показало незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтних инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Ход, тяжесть и ответ на лечение инвазий не претерпели изменений.

Поскольку IgE может привлекаться к иммунного ответа, вызванного некоторыми глистные инвазии, препарат Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтних или других паразитарных инфекций.

Ферменты цитохрома Р450, рефлюксной насос и механизм связывания с белками в клиренсе омализумаба не задействованы; таким образом, возможность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследования взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводилось. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения астмы, взаимодействовать с Омализумаб.

аллергическая астма

Во время клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и оральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами кратковременной и длительной действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широко используемых препаратов для лечения астмы. Доступные ограниченные данные по применению Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В ходе клинических исследований, в которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара качестве монотерапии.

Хроническая спонтанная крапивница

Во время клинических исследований по изучению ХПК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет никаких данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами в отношении известного профиля безопасности при аллергической астме. Кроме этого, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующем влияние H2-антигистаминных препаратов и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омализумаба.

дети

В клинические исследования по изучению ХПК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, принимавших препарат Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследование с участием детей в возрасте до 12 лет не проводились.

4 года.

Химическую и физическую стабильность растворенного лекарственного средства было продемонстрировано в течение 8:00 при температуре 2-8 ° C и в течение 4:00 при температуре 30 ° C.

С микробиологической точки зрения препарат нужно применить сразу же после растворения.

Если он не был применен сразу же, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании, которые обычно не должны превышать 8:00 при температуре 2-8 ° C или 2:00 при температуре 25 ° C.

Хранить при температуре от 2-8 ° С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Ксолар можно растворять только водой для инъекций.

Флакон из прозрачного бесцветного стекла с пробкой с бутилкаучука и предохранительной крышкой голубого (150 мг) или серого (75 мг) цвета.

Вода для инъекций в прозрачных бесцветных стеклянных ампулах по 2 мл.

Упаковка содержит один флакон с порошком и одну ампулу с водой для инъекций.

По рецепту.