Ксигдуо Пролонг таблетки инструкция по применению

действующие вещества: дапаглифлозину пропандиол ; метформину гидрохлорид ;

5/1000 мг 1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиола 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозину и метформина гидрохлорида 1005,04 мг.

10/1000 мг 1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозину и метформина гидрохлорида 1005,04 мг.

10/500 мг 1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозину пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозину и метформина гидрохлорида 502,61 мг.

Вспомогательные вещества: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая РН302, лактоза, кросповидон, б арвник Opadry ® II Yellow 85 F 12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry ® II Pink 85 F 94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry ® II Pink 85 F 94592 (для 5/1000 мг).

4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.

КСИГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемические средства с механизмами действия, дополняющие друг друга, для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, селективный и обратный ингибитор натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозний котранспортер 2-го типа ( SGLT 2), который экспрессируется в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является селективным и обратным ингибитором SGLT 2. Путем ингибирования SGLT 2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивает выведение глюкозы с мочой.

метформина гидрохлорид

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровне глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2-го типа, ни у здоровых добровольцев, за исключением необычных обстоятельств, и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут в действительности снизиться.

Фармакологические.

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозину в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось в случае применения дапаглифлозину в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозину также приводит к увеличению объема мочи.

Кардиоелектрофизиология

Применение дапаглифлозину не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc при применении препарата в суточных дозах до 150 мг (доза, которая 15 раз превышающей рекомендуемую дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозину в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышающей рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика.

Применение КСИГДУО Пролонг считается биоэквивалентным совместному применению соответствующих доз дапаглифлозину ( «Форксига») и оригинального метформина гидрохлорида пролонгированного действия, которые применяются вместе в виде отдельных таблеток.

Применение препарата КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозину и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема пищи наблюдаются уменьшение на 35% и задержка на 1-2 часа в достижении максимальных концентраций дапаглифлозину в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе препарата КСИГДУО Пролонг.

всасывания

Дапаглифлозин

После перорального применения дапаглифлозину максимальные концентрации в плазме крови (Cmax), как правило, достигается через 2:00 после применения препарата натощак. Значение Cmax и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы дапаглифлозину при повышении дозы препарата в диапазоне терапевтических доз. Биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозину на 50% и увеличивает показатель Tmax примерно на 1:00, но не меняет показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

метформина гидрохлорид

После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равен 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8:00. Степень всасывания метформина (по определению по AUC) с метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50% при приеме с пищей.

Воздействия пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывания препарата с белками не меняется.

метформина гидрохлорид

Исследование распределения метформина замедленного высвобождения не проводились; однако кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного приема внутрь метформина с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равен более 90%. Метформин проникает в эритроциты.

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозину опосредуется главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозину 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [14С] -дапаглифлозину 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с препаратом.

метформина гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не поддается метаболизма в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением в случае применения препарата в таблетках не проводились.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [14С] -дапаглифлозину в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится в соответствии с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы препарата выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится около 15% дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения из плазмы (t1 / 2) дапаглифлозину составляет примерно 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозину в дозе 10 мг.

метформина гидрохлорид

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% препарата Всосавшийся выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. Период полувыведения составляет примерно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации препарата (20 мг дапаглифлозину один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозину, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводил в соответствии с более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестен.

метформина гидрохлорид

У пациентов с нарушением функции почек (по рШКФ) период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению рШКФ.

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были соответственно на 12 % и 36 % выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозину в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были соответственно на 40 % и 67 % Выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

метформина гидрохлорид

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

метформина гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина снижается, период полувыведения удлиняется и Cmax увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц молодого возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.

Фармакокинетика препарата КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

метформина гидрохлорид

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин.

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

метформина гидрохлорид

Исследование фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозину; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с препаратом КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата дапаглифлозином и метформином.

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозину 3-О-глюкуронид не подавляла активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 но не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозину 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозину 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых препаратов на метформин.

Влияние одновременно применяемых препаратов на плазменную системную экспозицию метформина

* Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

§ Соотношение арифметических средних значений.

Влияние метформина на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые препараты.

* Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

§ Соотношение арифметических средних значений, p-значение разницы <0,05.

¶ Значение AUC (0-24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.

# Соотношение арифметических средних значений.

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых препаратов на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозину не нужна.

* Доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC (TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозину на другие одновременно применяемые препараты. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов.

* Доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с / без одновременного применения и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC (INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC (TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

КСИГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа, для которых лечение дапаглифлозином и метформином считается целесообразным.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

• гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;
• любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислого ацидоза, диабетический кетоацидоз)
• диабетической кома;
• тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин) (см раздел «Особенности применения»;
• острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:
• дегидратация,
• тяжелая инфекция,
• шок;
• острым или хроническим заболеванием, которое может привести к гипоксии тканей, таким как:
• сердечная или дыхательная недостаточность,
• недавно перенесенный инфаркт миокарда,
• шок;
• нарушением функции печени
• острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Молочнокислий ацидоз

В послерегистрационный период сообщалось об случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные исходы. В этих случаях молочнокислого ацидоза начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиления сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислого ацидоза, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (> 5 ммоль / л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии), и увеличением соотношения лактат: пируват; уровне метформина в плазме крови обычно составляли> 5 мкг / мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови,

В случае подозрения на молочнокислого ацидоза, связанный с применением метформина, нужно немедленно обратиться к поддерживающих мероприятий в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, которых лечат препаратом КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислого ацидоза или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и вывод накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл / мин в условиях надлежащей гемодинамики ). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска, приведенные ниже.

Нарушение функции почек случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку мтеофрмин значительной степени выводится почками.

• Перед началом терапии препаратом КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).
• КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (рШКФ менее 60 мл / мин / 1,73 м2), поскольку эффективность дапаглифлозину зависит от функции почек и снижается у пациентов с умеренным нарушением функции почек и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл / мин / 1,73 м2).
• противопоказан пациентам с рШКФ менее 60 мл / мин / 1,73 м2.
• рШКФ следует определять по меньшей мере ежегодно всем пациентам, которые получают КСИГДУО Пролонг. Пациентам, имеющим повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые люди), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: одновременное применение КСИГДУО Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к таким препаратам относятся лекарственные средства, повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляции метформина (например, катионные препараты). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или более лет: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще встречается нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще контролировать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ пациентам, которые получали метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развития молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушения функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающий введение йодсодержащих контрастных веществ, или к ней. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно восстановить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение приема пищи и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния : несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период произошли у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности такой, сопровождавшаяся гипоперфузией и гипоксемией. Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис, и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления применения препарата КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Чрезмерное потребление алкоголя: алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Нарушение функции печени у пациентов с нарушениями функции печени бывали случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени следует избегать применения препарата КСИГДУО Пролонг.

• гипотензия

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рШКФ менее 60 мл / мин / 1,73 м2), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы в период послерегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, принимавших ингибиторы натрийзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. У пациентов, получавших дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не предназначен для применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Пациентов, у которых на фоне применения препарата КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, нужно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может быть имеющимся, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг / дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение препарата, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкостей и восполнения недостатка углеводов.

По данным послерегистрационных сообщений, во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза была распознана НЕ сразу, и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, обычно ожидаются в случае диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг / дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелый метаболический ацидоз и включали в себя тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы предрасположенности к кетоацидоза, такие как уменьшение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий из-за болезни или хирургическое вмешательство, нарушения со стороны поджелудочной железы, дают основания предположить недостаточность инсулина (например, сахарный диабет 1-го типа,

Перед началом применения препарата КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами поджелудочную недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребления алкоголем. Пациенты, которые применяют КСИГДУО Пролонг, нужно наблюдать на случай развития кетоацидоза и временно прекратить применение препарата в клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острой болезни или хирургическое вмешательство).

Дапаглифлозин приводит к уменьшению внутрисосудистого объема и может привести к нарушению функции почек. Поступали послерегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации и проведения диализа; некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.

Перед началом применения препарата КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хронической почечной недостаточностью, застойную сердечную недостаточность и одновременное применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина-II, НПВС). Может быть целесообразной временная отмена КСИГДУО Пролонг в случае уменьшения приема потребления пищи (например, из-за острой болезни или голодания) или потери жидкости (через желудочно-кишечное заболевание или чрезмерное влияние высоких температур) следует наблюдать за пациентами в случае появления симптомов острого поражения почек. В случае острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг и начать лечение.

Дапаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке крови и снижает рШКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек могут быть более склонными к этим изменениям. Нежелательные реакции, связанные с почечной функцией, могут возникнуть после начала лечения КСИГДУО Пролонг. Перед началом лечения КСИГДУО Пролонг, а также периодически после того следует проводить оценку функции почек. Препарат противопоказан пациентам с рШКФ менее 60 мл / мин / 1,73 м2.

В послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовали госпитализации. Применение ингибиторов НЗКТГ2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний немедленно

Применение с лекарственными средствами, которые вызывают развитие гипогликемии

Дапаглифлозин

Инсулин или стимуляторы секреции инсулина, как известно, вызывают развитие гипогликемии. Дапаглифлозин увеличивает риск развития гипогликемии в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина.

Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, можно снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с препаратом КСИГДУО Пролонг.

метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но может иметь место при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (как сульфонилмочевина и инсулин) или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемического воздействия являются пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты и пациенты, которые плохо питаются, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и у пациентов, принимающих бета-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.

• витамина B 12

Во время контролируемых клинических исследований применения метформина, продолжавшихся в течение 29 недель, примерно в 7% пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса «витамин В12-внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема метформина или при назначении витамина В12 довольно быстро исчезает. Пациентам, принимающим препарат КСИГДУО Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при обнаружении каких-либо очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

В некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровней витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2-3 года, определение уровней витамина В12 в сыворотке крови.

• инфекции половых органов

Применение дапаглифлозину увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов.

Рекомендуемый мониторинг и проведение надлежащего лечения.

• уровней холестерина липопротеидов низкой плотности ( X - ЛПНП)

В случае применения дапаглифлозину наблюдается повышение уровней X-ЛПНП. После начала лечения КСИГДУО Пролонг рекомендован мониторинг уровня Х-ЛПНП и проведения лечения в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

• мочевого пузыря

В ходе проведения 22 клинических исследований сообщалось о впервые диагностированы случаи рака мочевого пузыря в 10 из 6045 пациентов (0,17%), получавших дапаглифлозин, и у 1 из 3512 пациентов (0,03%), получавших плацебо / препарат сравнения. После исключения пациентов, у которых влияние исследуемого препарата на момент установления диагноза рака мочевого пузыря составлял менее одного года, было зарегистрировано 4 случая рака мочевого пузыря в случае применения дапаглифлозину и не наблюдалось ни одного случая в случае применения плацебо / препарата сравнения. Факторы риска развития рака мочевого пузыря и наличие гематурии (потенциального показателя уже имеющихся опухолей) были сбалансированы между группами лечения на исходном уровне. Было зарегистрировано слишком мало случаев, чтобы определить, развитие этих явлений связан с применением дапаглифлозину.

Данных, чтобы определить, влияет ли дапаглифлозин на уже имеющиеся опухоли мочевого пузыря, недостаточно. Итак, препарат КСИГДУО Пролонг не рекомендуется применять для лечения пациентов с активным раком мочевого пузыря. Для пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе необходимо рассмотреть преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака при применении препарата КСИГДУО Пролонг.

• явления

Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата КСИГДУО Пролонг или любых других противодиабетических средств, не проводились.

беременность

Данные по применению препарата КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозину беременным женщинам отсутствуют. Исследования на крысах, получавших дапаглифлозин продемонстрировали токсическое действие препарата на развитие почек в периоды, соответствующие втором и третьем триместре беременности у человека.

Поэтому применение этого лекарственного средства не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности. Ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам не указывают на повышенный риск врожденных пороков развития. В исследованиях на животных с применением метформина не отмечалось отрицательного влияния на беременность, эмбриональное или фетальный развитие, роды или постнатальное развитие.

Когда пациентка планирует забеременеть, а также во время беременности, для лечения сахарного диабета рекомендуется применять этот препарат, а инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, с целью снижения риска возникновения пороков развития плода, связанных с ненадлежащим уровнем глюкозы в крови.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется этот препарат или дапаглифлозин (и / или его метаболиты) в грудное молоко. Имеющиеся данные по фармакодинамики / токсикологии у животных обнаружили выведение дапаглифлозину / метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Метформин выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Риск для новорожденных / младенцев не может быть исключен. Не следует применять этот препарат во время кормления грудью.

репродуктивная функция

Влияние этого лекарственного средства или дапаглифлозину на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок крыс дапаглифлозин в любой исследуемой дозе не влиял на репродуктивную функцию. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности метформина.

Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами . Если дапаглифлозин применяют в сочетании с сульфонилмочевины или инсулином, следует предупредить пациентов из-за риска развития гипогликемии .

Безопасность и эффективность применения препарата КСИГДУО Пролонг педиатрическим пациентам (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Врачу необходимо индивидуализировать начальную дозу препарата КСИГДУО Пролонг, учитывая текущее лечение пациента.

Препарат КСИГДУО Пролонг следует принимать один раз в сутки, утром, с приемом пищи, постепенно увеличивая дозу, чтобы уменьшить частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), развивающиеся из-за действия метформина. Таблетки препарата КСИГДУО Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, а не ломать и не жевать. Иногда неактивные компоненты препарата КСИГДУО Пролонг выводиться с калом в виде мягкой гидратированного массы, может напоминать оригинальную таблетку.

Дозу можно корректировать в соответствии с эффективности и переносимости препарата, не превышая при этом максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг для дапаглифлозину и 2000 мг для метформина гидрохлорида.

Перед началом лечения КСИГДУО Пролонг пациенты, которые принимают вечернюю дозу метформина пролонгированного действия, должны пропустить прием последней дозы.

У пациентов с гиповолемией рекомендуется откорректировать это состояние до начала лечения КСИГДУО Пролонг.

• с нарушением функции почек

Необходимо проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом КСИГДУО Пролонг и периодически после этого.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) менее 60 мл / мин / 1,73 м2.

Нет необходимости корректировать дозу препарата КСИГДУО Пролонг для пациентов с легкими нарушениями функции почек (рШКФ = 60 мл / мин / 1,73 м2 или более).

Отмены препарата из-за проведения обследований с применением йодсодержащих контрастных веществ

Пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающий введение йодсодержащих контрастных веществ, или к ней. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ; если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно восстановить.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в изменении режима дозирования препарата КСИГДУО Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов (в составе 21 двойного слепого, контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности применения дапаглифлозину) в целом 1424 (24%) с 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 65, а 207 (3,5% ) пациентов имели возраст от 75 лет. После проведения мониторинга по уровню почечной функции (рШКФ) был сделан вывод, что эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 65 лет и пациентами старше 65 лет была похожей. Среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет больше процент тех, кого лечили дапаглифлозином, подверглись нежелательных реакций, связанных с гиповолемией и нарушением функции почек или почечной недостаточностью, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

метформина гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования применения метформина не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, ответ на применение препарата у пациентов пожилого возраста отличается от ответа у пациентов младшего возраста, хотя по другим зарегистрированными данными о клинический опыт применения препарата не выявлено разницы в ответе между пациентами летнего возраста и пациентами младшего возраста.

Метформин в основном выводится из организма почками, и риск развития молочнокислого ацидоза при применении метформина больше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

В общем, дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшение функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или применение лекарственных средств и более высокий риск развития молочнокислого ацидоза.

Пациентам пожилого возраста рекомендуется более частая оценка функции почек.

• с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рШКФ от ≥ 60 до < 90 мл / мин / 1,73 м2)

Дапаглифлозин

В объединенную группу пациентов (в составе 21 двойного слепого, с использованием активного препарата и плацебо в качестве контроля, клинического исследования безопасности и эффективности применения препарата (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими средствами) были включены 53% (4906 / 9339) пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести. Профиль безопасности у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести схож с профилем безопасности, наблюдается в общей популяции.

Нарушение функции печени

Применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Дапаглифлозин

Во время клинических исследований не было зарегистрировано ни одного дапаглифлозину. В случае передозировки целесообразным будет проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Вывод дапаглифлозину из организма с помощью гемодиализа не изучали.

метформина гидрохлорид

При применении метформина гидрохлорида были зарегистрированы случаи передозировки препарата, включая прием препарата в дозе> 50 г. гипогликемия сообщалось примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с применением метформина гидрохлорида установлен не был.

О развитии молочнокислого ацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина. Метформин поддается диализу с клиренсом в 170 мл / мин в условиях надлежащей гемодинамики. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировки метформина, гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата.

Дапаглифлозин и метформина гидрохлорид

Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предварительно определенной группы пациентов в составе 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозину и метформина немедленного или замедленного высвобождения. В эту объединенную группу исследований были включены несколько дополнительных исследований: исследования монотерапии метформином и исследования комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов с сердечно -сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, которые получали свое обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, во время которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациентов один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 недели. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2% человек были старше 75 лет. 54% популяции составляли мужчины; 88% лиц были европеоидной расы, 6% - азиатского происхождения и 3% - негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%;

Общая частота нежелательных явлений в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Частота случаев прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Наиболее частыми явлениями, которые привели к прекращению лечения и были зарегистрированы по крайней мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения функции почек (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%) , снижение почечного клиренса креатинина (0,

В таблице ниже приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозину и метформина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

* Грибковые инфекции половых органов включают в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, которые наблюдаются у женщин): вульвовагинальные грибковая инфекция, вагинальная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).

† Инфекции мочевыводящих путей включают в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

‡ Грибковые инфекции половых органов включают в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, которые наблюдаются у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.

(Количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).

§ Увеличение частоты мочеиспускания включает в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.

метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения случаи диареи и тошноты / рвоты сообщалось в> 5% пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6% по сравнению с 2,6% , тошнота / рвота 6,5% по сравнению с 1,5%). Появление диареи привела к прекращению применения исследуемого лекарственного средства в 0,6% пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения.

Данные, представленные в таблице 2, полученные в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии гипогликемическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают действие дапаглифлозину в 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 неделю. Пациенты получали плацебо (N = 1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N = 1193) один раз в сутки.

Средний возраст популяции составлял 55 лет и 2% человек были старше 75 лет. 50% популяции составляли мужчины; 81% лиц были европеоидной расы, 14% - азиатского происхождения и 3% - негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет средний уровень HbA1c составил 8,3%; 21% участников исследования имели подтверждены микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной в 92% пациентов, умеренно нарушенной - у 8% пациентов (средняя рШКФ - 86 мл / мин / 1,73 м2).

В таблице ниже приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозину. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

* Грибковые инфекции половых органов включают в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, которая спотеригаеться у женщин): вульвовагинальные грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).

† Инфекции мочевыводящих путей включают в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция и простатит.

‡ Увеличение частоты мочеиспускания включает в себя такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.

§Грибкови инфекции половых органов включают в себя такие нежелательные реакции, перечислены в порядке уменьшения частоты, сообщенной для мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит , инфекция половых органов, воспаление крайней плоти. (Количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).

Безопасность и переносимость дапаглифлозину в дозе 10 мг также были оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали в себя данные / результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследования монотерапии, 9 исследований дополнение дапаглифлозину к основной терапии гипогликемическими лекарственными средствами, а также исследования ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст популяции составлял 59 лет, и 4% лиц в возрасте от 75 лет. 58% популяции составляли мужчины; 84% лиц были европеоидной расы, 9% - азиатского происхождения и 3% - негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет средний уровень HbA1c составил 8,2%; 30% участников исследования имели подтверждено микрососудистая заболевания. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88% пациентов, умеренно нарушенной - у 11% пациентов (средняя рШКФ - 82 мл / мин / 1,73 м2).

Уменьшение внутрисосудистого о ' объема

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Для групп исследований, которые объединяли 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), приведены в таблице ниже.

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого обьему1, в клинических исследованиях применения дапаглифлозину

1 Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщение об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.

Применение дапаглифлозину было связано с увеличением в сыворотке крови уровня креатинина и уменьшением рШКФ (см. Таблицу ниже). У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на начальном уровне показатели сывороточного креатинина и рШКФ вернулись к исходным значениям на неделе 24 Нежелательные реакции, связанные с нарушениями функции почек, включая почечную недостаточность и повышение уровня креатинина в крови с большей частотой встречались у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином (см. таблицу ниже). Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек были более подвержены этим нежелательных реакций (см. Таблицу ниже). Устойчивые снижение рШКФ были замечены у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (рШКФ от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2).

Процент пациентов с крайней мере одной нежелательной реакцией, связанной с нарушениями функции почек

1 Подгруппа пациентов в составе 12 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований

2 Подгруппа пациентов в составе 13 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований

Безопасность применения дапаглифлозину оценивалась в исследовании с участием пациентов с умеренными нарушениями функции почек (рШКФ от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м2). В этом исследовании при лечении продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов наблюдались переломы костей. Ни одного случая переломов не было зарегистрировано в группе применения плацебо, 5 случаев переломов было зарегистрировано в группе применения дапаглифлозину в дозе 5 мг и 8 случаев переломов - в группе применения дапаглифлозину в дозе 10 мг. Восемь из этих 13 переломов были зарегистрированы у пациентов, на исходном уровне имели рШКФ от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м2. Об одиннадцати из 13 переломов было сообщено в течение первых 52 недель. Очевидного типичного варианта по анатомической локализации перелома нет.

Частота эпизодов гипогликемии, которые были зарегистрированы во время проведения исследования, показана в таблице. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевины или инсулина.

* Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как симптоматическая эпизоды, требующие предоставления внешней (посторонней) помощи через серьезные нарушения сознания или поведения, с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне <54 мг / дл и быстрым восстановлением после введения глюкозы или глюкагона.

† Небольшие эпизоды гипогликемии были определены или как симптоматическая эпизод с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне <63 мг / дл, независимо от необходимости в предоставлении внешней помощи, или как бессимптомное эпизод со значениями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне <63 мг / дл, не может квалифицироваться как эпизод тяжелой степени.

‡ ППД = лечения пероральных противодиабетических лекарственными средствами.

Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов (12 плацебо-контролируемых исследований) наблюдались в 0,9% пациентов, получавших плацебо, в 5,7% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и в 4,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Через развитие инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин. Наиболее частыми сообщаемых грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин.

Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к препарату). Во время клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека наблюдались у 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом сравнения, и в 0,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение дапаглифлозину; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

лабораторные тесты

увеличение гематокрита

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с недели 1, и продолжалось до недели 16, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями гематокрита на исходном уровне достигла максимальных значений. На неделе 24 средние значения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем сменились - 0,33% в группе применения плацебо и на 2,30% - в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На неделе 24 показатели гематокрита на уровне> 55% были зарегистрированы в 0,4% пациентов, получавших плацебо, и в 1,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.

• • • сывороточных уровней неорганического фосфора

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей сывороточных уровней фосфора было зарегистрировано на Неделе 24 у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (увеличение средних показателей соответственно на 0,13 мг / дл по сравнению с - 0,04 мг / дл). Более высокий процент пациентов с выраженными отклонениями лабораторных показателей до уровня гиперфосфатемии ( > 5,6 мг / дл для пациентов в возрасте 17-65 лет или > 5,1 мг / дл у пациентов в возрасте > 66 лет) был зарегистрирован на неделе 24 в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг по сравнению с группой плацебо (соответственно 1,7% против 0,9%).

Повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Х-ЛПНП) в случае применения дапаглифлозину

В объединенной группе пациентов изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдалась в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент по сравнению с исходным уровнем на Неделе 24 изменился на 0,0% по сравнению с 2,5% для общего холестерина и на - 1,0% по сравнению с 2,9% для холестерина ЛПНП в группе применения плацебо и группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно.

• • • витамина B12

метформина гидрохлорид

Метформин может снижать сывороточные концентрации витамина В12. Пациентам, принимающим препарат КСИГДУО Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при обнаружении каких-либо очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

послерегистрационный опыт

Дополнительные побочные реакции были идентифицированы после регистрации дапаглифлозину. Поскольку сообщения об этих реакции добровольные и поступают из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата, а именно:

• кетоацидоз
• острое поражение почек и нарушение функции почек
• уросепсис и пиелонефрит.

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, которые принимают ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

• с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

• карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремический метаболического ацидоза без изменений анионного интервала, гиперхлоремический метаболического ацидоза. Совместное применение этих лекарственных средств с препаратом КСИГДУО Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

• снижающих клиренс метформина

Препараты, которые выводятся почками путем канальцевой секреции (например, катионные препараты, такие как циметидин), способные к взаимодействию с метформином через конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек, могут увеличивать кумуляции метформина и повышать риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Алкоголь

Алкоголь способен усиливать действие метформина на метаболизм лактата. Нужно предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

• с другими препаратами

метформина гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства способны вызывать развитие гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, принимает препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля. Когда применение таких препаратов отменяют для пациента, принимает препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом на предмет развития гипогликемии.

При проведении исследований взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не изменилась.

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 ° С.

Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке .

По рецепту.