Кивекса таблетки инструкция по применению

действующее вещество: абакавир (в форме абакавиру сульфата), ламивудин;

1 таблетка содержит абакавиру (в форме абакавиру сульфата) 600 мг, ламивудина 300 мг.

Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry Orange YS-1-13065-A: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, полисорбат 80, желтый закат FCF (Е 110).

Глаксо Веллком С.А., Авенида де Экстремадура 3, Пол. И все. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome SA, Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Бургос, Испания.

Фармакологические.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ в соответствующих трифосфатов (ТФ), выступающие как активные метаболиты. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавиру) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основная противовирусное действие препаратов обусловлена ​​встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, в результате разрывается. Трифосфаты абакавиру и ламивудина имеют значительно меньшую родство с ДНК-полимеразы клеток хозяина.

Не установлено антагонистического действия при совместном применении in vitro ламивудина и других антиретровирусными лекарственных средств (вещества, исследовались: диданозин, невирапин и зидовудин). В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавиру ни была антагонистической при совместном применении с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, Ненуклеозидные ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) Вирамуном или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза в сутки ежедневно и 1 раз за 24 часа до проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовиру-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 часа. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавиру из плазмы крови в данном исследовании составлял 2,6 часа. Подобные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавиру 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз в сутки ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудина из плазмы крови увеличился с 5 до 7:00. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавиру 1 раз в сутки ежедневно (эффективность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз в сутки ежедневно была подтверждена также во время опорного клинического исследования CNA30021). Резистентность ВИЧ-1 к ламивудина обусловлена ​​мутацией в кодоне M184V, который расположен близко к активному центру вирусной ОТ. Данный вариант наблюдается и в условияхin vitro , и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, к которым применялась антиретровирусная терапия, которая включала ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается восприимчивость к ламивудина и уменьшается Репликационный емкость вируса in vitro . Исследования in vitro показывают, что резистентные к зидовудина изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени точно не установлено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro . Они имеют особые Генотипический изменения в кодонов, близких к ВТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo относительно медленно развивается, необходимо для возникновения множественных мутаций для достижения восьмикратного по сравнению с «диким» вирусом, увеличение половины МПК (IC 50), которая может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут иметь пониженную чувствительность к ламивудина, залцитабином, тенофовир, эмтрицитабина и / или диданозина, однако остаются чувствительными к зидовудина и ставудина.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например, ингибиторами протеаз [ИП] и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [НИОТ]) маловероятен. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее принимавших другие нуклеозидные ингибиторы и у которых была выявлена ​​резистентность к препаратам данного класса.

Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя и более мутациями, связанные с НИОТ, маловероятна. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V ВТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентного ВИЧ-1, несет только M184V мутацию.

Фармакокинетика.

Было доказано, что Кивекса биоэквивалентным абакавиру и ламивудина, применяемые как монопрепараты. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, во время которого здоровые испытуемые (n = 30) 1 раз принимали Кивексу (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавиру и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или Кивексу после приема пищи, содержащей большое количество жиров. При приеме натощак не было выявлено значительного различия в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] «концентрация в плазме / час») и максимальной пиковой концентрации (max) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимого зависимости приема Кивексы от приема пищи, свидетельствует о том, что лекарственное средство можно принимать независимо от приема пищи.

Абсорбция: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность абакавиру и ламивудина при пероральном приеме у взрослых составляет 83% и 80 - 85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 1,5 часа и 1:00 для абакариву и ламивудина соответственно. После однократного приема 600 мг абакавиру средняя максимальная концентрация составляет 4,26 мкг / мл, а средняя ADC∞ - 11,95 мкг × ч / мл. После многократного приема ламивудина 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней средняя равновесная максимальная концентрация составляет 2,04 мкг / мл, а средняя AUС24 - 8,87 мкг × ч / мл.

Распределение исследования показали, что при внутривенном введении средний объем распределения абакавиру и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л / кг соответственно. In vitro изучения связывания с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (-49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМР). Исследования показали, что соотношение AUС для СМР и плазмы крови составляет от 30 до 44%. Значение максимальной концентрации в 9 раз превышают IC 50 абакавиру, которая составляет 0,08 мкг / мл 0,26 мкмоль при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМР и сыворотке крови через 2 и 4:00 после приема препарата составляет около 12%. Настоящий степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с любым клиническим эффектом неизвестны.

Метаболизм абакавир метаболизируется в печени, менее 2% от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Метаболизм у человека происходит в основном с помощью алкогольдегидрогеназы или путем глюкуронизации с образованием 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкуронида, в который превращается примерно 66% принятой дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Метаболизм ламивудина является вторичным путем его вывода. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, поскольку в печени метаболизируется небольшая часть (5 - 10%) принятой дозы препарата.

Вывод: средний период полувыведения абакавиру составляет примерно 1,5 часа. Существенной кумуляции после многократного приема абакавиру в дозе 300 мг 2 раза в сутки не происходит. Вывод абакавиру происходит путем метаболизма в печени с последующим выводом метаболитов преимущественно с мочой. В моче находится примерно 83% от принятой дозы абакавиру в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальные выводится с калом.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7:00. Средний общий клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л / ч / кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), который осуществляется органической катионной транспортной системой.

Канцерогенез: по данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавиру наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуцийних железах самца и железах клитора самки, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении высоких доз абакавиру - 330 мг / кг / сут у мышей и 600 мг / кг / сут у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, что в 24 - 32 раза превышает уровень системного распределения препарата у людей. Исключением является развитие опухолей в препуцийних железах, возникающие при применении дозы 110 мг / кг. Это в 6 раз превышает уровень системного распределения препарата у людей. Структурного аналога этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные дают возможность считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает канцерогенный риск у человека.

Исследования на животных: при введении абакавиру крысам и мышам в течение 2 лет наблюдали легкая степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были в 7 - 24 раз больше ожидаемой системную экспозицию организма человека. Не установлено клинической значимости этих данных.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетики были получены отдельно для абакавиру и ламивудина. Абакавир метаболизируется в печени. Фармакокинетика абакавиру изучалась у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд - Пью - 5 - 6). Результаты показали, что AUC абакавиру в среднем вырос в 1,89 раза, период полувыведения абакавиру - в 1,58 раза. Из-за значительной вариабельность экспозиции абакавиру дать однозначные рекомендации по снижению дозы для пациентов этой группы невозможно.

Данные, полученные в ходе исследования ламивудина пациентам со средним и тяжелой степенью печеночной недостаточности, показали, что нарушения функции печени в значительной степени не влияет на фармакокинетику.

Пациенты с почечной недостаточностью . Фармакокинетические данные получены для абакавиру и ламивудина отдельно. Абакавир первично метаболизируется печенью, примерно 2% абакавиру выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобная той, что у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышенная у пациентов с нарушенной функцией почек в связи со снижением клиренса. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин следует уменьшать дозу препарата, поэтому применяют отдельную фармацевтическую форму ламивудина «Эпивир» для лечения этой группы пациентов.

Кивекса назначается в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 25 кг.

Перед началом лечения абакавиром скрининг на носительство аллеля HLA B * 5701 должен быть проведен в любой ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности. Применять абакавир пациентам, которые являются носителями аллеля HLA B * 5701, нельзя.

Кивекса противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру, ламивудина или любого другого компонента препарата.

В этом разделе описаны особенности применения, касающихся абакавиру и ламивудина. Дополнительных оговорок по применению Кивексы нет.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны принимать соответствующие меры предосторожности.

Гиперчувствительность (также см. Раздел «Побочные реакции»)

Абакавир связан с риском реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. Раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой и / или сыпью с другими симптомами, свидетельствующими о полиорганные поражения. РГЧ наблюдали при применении абакавиру. Некоторые из них могут угрожать жизни. Риск возникновения РГЧ на абакавир выше у пациентов с положительным статусом по аллеля HLA B * 5701. Но есть также сообщения (с меньшей частотой) о возникновении РГЧ на абакавир у пациентов, которые не являются носителями этого аллеля.

Поэтому следует придерживаться следующих рекомендаций:

- Перед началом лечения у каждого больного ВИЧ, независимо от его расовой принадлежности, нужно задокументировать статус по аллеля HLA B * 5701.

- Никогда не следует назначить лечение Кивексою пациентам с положительным статусом по аллеля HLA B * 5701, а также пациентам с отрицательным статусом по аллеля HLA B * 5701, в которых подозревают РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, содержащих абакавир (например, « Зиаген »,« Тризивир »,« Триумек »).

- Применение Кивексы следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов аллеля HLA B * 5701, при подозрении на РГЧ. Лечение Кивексою после начала развития РГЧ может привести к состояниям, угрожающим жизни.

- После прекращения лечения Кивексою за подозрения на РГЧ лечения Кивексою или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир (например, «Зиаген», «Тризивир», «Триумек»), никогда нельзя обновлять.

- Результатом восстановления лечения абакавиром после РГЧ является быстрое возобновление симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелыми, чем первичная реакция, и могут включать артериальной гипотензии, угрожающего жизни и иметь летальный исход.

- Чтобы предотвратить повторное приема Кивексы, пациенты с подозрением на РГЧ должны вернуть таблетки, остались.

- Пациентов нужно проинформировать о необходимости извлечь из упаковки препарата и прочитать эту инструкцию и специальную «Предупредительную карту», ​​а также держать последнюю все время при себе.

Клинические проявления РГЧ на абакавир

РГЧ на абакавир хорошо изучены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель от начала лечения абакавиром (в среднем через 11 суток), хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения.

Почти все РГЧ включают лихорадку и / или сыпь. Другие симптомы, которые наблюдаются как часть РГЧ на абакавир, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включат респираторные и гастроинтестинальные симптомы. Важно знать, что при таких симптомах возможно ошибочное диагностирование заболеваний легких (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритом вместо РГЧ.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усиливаются при удлинении терапии и могут быть угрожающими для жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно проходят.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по другим причинам, не связанные с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, были угрожающими жизни и возникали в течение нескольких часов после возобновления лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно лишь при условии, что помощь в случае необходимости будет оказана вовремя.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, иногда летальные, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза / лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, коинфицированы гепатитом С, получающих альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациенты, имеющие повышенный риск, требуют дальнейшего наблюдения.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение образа жизни. По увеличению уровня липидов в некоторых случаях является подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколов лечения ВИЧ. Терапию нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита, но причинная связь его возникновения с применением ламивудина и абакавиру не выяснен.

Риск вирусологической неудачи лечения

Тройная нуклеозидные терапия: были сообщения о высоком уровне вирусологической неудачи лечения и появления резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром и ламивудином с тенофовир дизопроксила фумаратом в режиме лечения 1 раз в сутки.

Риск вирусологической неудачи лечения при применении Кивексы может быть выше, чем при применении других терапевтических режимов.

заболевания печени

Эффективность и безопасность применения Кивексы для больных со значительными нарушениями функции печени не установлена. Применять Кивексу для лечения пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, зафиксировано увеличение частоты нарушения функций печени при комбинированной антиретровирусной терапии - состояние указанных пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практики. Врачу следует рассмотреть решение о приостановлении или прекращении лечения, если есть доказательства ухудшения заболевания печени у таких больных.

Пациенты, коинфицированы вирусом гепатита В или С

Существует повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени у пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые находятся на комбинированной антиретровирусной терапии. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С врачу следует обратиться также к соответствующим инструкциям по применению сопутствующих лекарственных средств.

Если ламивудин применять одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита В, необходима дополнительная информация, касающаяся применения ламивудина в лечении инфекции гепатита В (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показаны для лечения гепатита).

Если прекращено лечение Кивексою пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В, поскольку в случае прекращения лечения ламивудином у таких пациентов возможно появление клинических и лабораторных признаков обострения гепатита (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показаны для лечения гепатита).

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместном применении с ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и / или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включающих зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщение - это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто были преходящими. Были редкие сообщения о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, нарушения поведения). Есть такие неврологические нарушения преходящими, в настоящее время неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены относительно каждого ребенка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Синдром иммунного восстановления

В ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами таких реакций является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, или пневмония Pneumocystis jiroveci(Известная под названием PCP). Любые воспалительные явления нужно незамедлительно исследовать и при необходимости начать лечение. В период становления иммунного восстановления также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые могут возникать много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, увеличен индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов нужно предупредить, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за советом к врачу.

оппортунистические инфекции

У пациентов, несмотря на применение Кивексы или любой другой антиретровирусной терапии, ВИЧ-инфекция не исчезает, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.

инфаркт миокарда

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты, которые ранее проходили антиретровирусную терапию. Во время клинических исследований зафиксировано ограниченное количество инфарктов миокарда, поэтому нельзя исключить некоторого повышения риска. В общем, имеющиеся данные, поэтому несколько противоречивы: не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственной связи между лечением абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не существует установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении Кивексы нужно минимизировать все факторы риска, подвергающихся воздействию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

медикаментозная взаимодействие

Кивексу не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина вместе с Кладрибин не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кивекса содержит азокраситель «Желтый закат FCF», что может вызывать аллергические реакции.

Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено признаков воздействия абакавиру и ламивудина на фертильность.

Беременность. Принимая решение о применении антиретровирусных агентов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт применения беременными женщинами.

Были получены данные исследований ламивудина и абакавиру на беременных животных. Данные исследований абакавиру на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Данные исследований ламивудина показали повышение ранней летальности эмбрионов у кроликов, но не у крыс. Активные компоненты Кивексы могут подавлять репликацию клеточной ДНК, было также показано, что абакавир обладает канцерогенными свойствами на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлено трансплацентарным проницаемость абакавиру и ламивудина в организме человека. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не вполне показательны в отношении человека, данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Данные по беременных женщин, получавших абакавир в течение I триместра беременности (более 800 случаев), и женщин, которые получали абакавир течение II и III триместров беременности (более 1000 случаев) указывают на отсутствие врожденных пороков и фето- / неонатальных эффектов. Данные по беременных женщин, получавших ламивудин в течение I триместра беременности (более 1000 случаев), и женщин, которые получали ламивудин в течение II и III триместров беременности (более 1000 случаев) указывают на отсутствие врожденных пороков и фето- / неонатальных эффектов. Данных по применению Кивексы в период беременности нет, однако риск врожденных пороков вряд ли существует в человека, учитывая вышеизложенное.

Пациенткам, коинфицированных гепатитом, которые лечились препаратом, содержащим ламивудин, таким как Кивекса, и впоследствии забеременели, следует уделить внимание, так как возможно возвращение симптомов гепатита после прекращения лечения ламивудином.

митохондриальные дисфункции

Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают разного уровня повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-отрицательных новорожденных и младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в период беременности или родов (см. Раздел «Особенности применения»).

Кормления грудью.Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Абакавир также выводится в грудное молоко. По результатам исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, лечившихся от ВИЧ-инфекции, концентрации абакавиру в сыворотке крови младенцев, которых кормят матери, которые лечатся от ВИЧ-инфекции, очень низки (<4% от уровней концентраций в сыворотке крови матерей ), и прогрессивно снижаются до уровней, не определяются, когда младенец достигает 24 недель от роду. Нет данных о безопасности применения абакавиру и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев. Поэтому матерям не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абакавиром и ламивудином.

Специальных исследований по влиянию ламивудина или абакавиру на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. При оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Кивексы.

Не рекомендуется применять Кивексу для лечения детей с массой тела до 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии врачам следует обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавиру.

Лечение Кивексою должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных компонентов Кивексу не следует назначать взрослым и подросткам, чья масса тела составляет менее 25 кг.

Кивексу можно принимать независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных компонентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в прекращении приема или коррекции дозы одного из активных компонентов. В случае прекращения приема Кивексы или при необходимости коррекции дозы следует назначать как монопрепараты абакавир «Зиаген» или ламивудин «Эпивир». В подобных случаях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных средств.

Взрослые и дети ( с массой тела от 25 кг)

Рекомендуемая доза Кивексы для взрослых и подростков составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавиру и ламивудина у пациентов в возрасте от 65 лет в настоящее время не изучена. Таким пациентам следует уделять повышенное внимание из-за связанных с возрастом изменения, такие как снижение функции почек, нарушения параметров крови, повышение частоты нарушений функции печени, почек, сердца, другие сопутствующие заболевания, а также применение других лекарственных средств.

Пациенты с почечной недостаточностью

В то время как для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавиру не нужна, дозу ламивудина следует уменьшить в связи со снижением клиренса креатинина. Поэтому не рекомендуется применять Кивексу клиренс креатинина менее 50 мл / мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Абакавир метаболизируется в печени. Нет клинических данных о пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Кивексы не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Тщательный надзор нужен пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд - Пью - 5 - 6), включая мониторинг уровней абакавиру в плазме крови пациентов в случае необходимости.

Симптомы. Специфических симптомов, характерных для передозировки абакавиру или ламивудина, не обнаружено, кроме тех, которые указаны в разделе «Побочные реакции».

Лечение. В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата, см. Раздел «Побочные реакции») и при необходимости применять стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин диализируется, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Может быть абакавир удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа, неизвестно.

Побочные реакции, о которых сообщали при применении Кивексы, согласуются с известными профилями безопасности абакавиру и ламивудина при применении в виде отдельных лекарственных препаратов. О многих побочных реакций неясно, связаны ли они с действующими веществами Кивексы или с широким спектром действия других лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, или они являются симптомами основного заболевания.

Многие из побочных реакций, указанных в таблице 2, возникали часто (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, сыпь) у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует внимательно обследовать на наличие этой гиперчувствительности (см. Раздел «Особенности применения»). Очень редко сообщалось о случаях полиморфной эритемы, синдрома Стивенса - Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, когда чувствительность к абакавиру нельзя исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, следует окончательно прекратить.

Побочные реакции абакавиру и ламивудина приведены в таблице 2 по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто ³ 1/10; часто ³ 1/100, <1/10; нечасто ³ 1/1 000, <1/100; редко ³ 1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000.

Таблица 2. Побочные реакции абакавиру и ламивудина

Применение д и т ям.

В клиническом исследовании ARROW (COL 105677) 669 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, в том числе 104 ребенка, инфицированные ВИЧ-1 с массой тела от 25 кг, получали абакавир и ламивудин как Кивексу один раз в сутки. Не определено дополнительных требований по безопасности при применении лекарственного средства один или два раза в сутки детям по сравнению с таким же режимом дозирования для взрослых.

Описание отдельных побочных реакций.

Гиперчувствительность (см. Также раздел «Особенности применения»)

Симптомы аллергических реакций приведены ниже. Эти реакции наблюдались во время клинических исследований или при послерегистрационного применения.

Реакции, которые возникали с частотой более 10%, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры и / или появлением сыпи (макулопапулезного или в виде крапивницы) как части синдрома, возникали такие реакции и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включают гастроинтестинальные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание.

Кожа : сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы).

Пищеварительный тракт : тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы во рту.

Дыхательная система: одышка, кашель , боль в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.

Другие проявления: лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Нервная система: головная боль, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Гепатобилиарной системы: повышение уровня функциональных печеночных тестов , гепатит, печеночная недостаточность.

Костно-мышечная система: миалгия, единичные случаи миолиз, артралгия, повышение уровня КФК.

Мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, связанные с РГЧ, усиливаются в случае продолжения лечения и могут быть угрожающими для жизни.

Результатом обновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелыми, чем первичная реакция, и могут включать артериальной гипотензии, угрожающего жизни и смерти. Подобные реакции также нечасто наблюдали после возобновления лечения абакавиром пациентов, у которых был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. Выше) перед прекращением применения абакавиру, а также в очень редких случаях наблюдали у пациентов, возобновляли лечение без предварительных симптомов РГЧ (например, в пациентов, ранее считали толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, иногда летальные, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. Раздел «Особенности применения»).

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии (см. Раздел «Особенности применения»)

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) в становлении иммунной восстановления, хотя их начало более вариабельным и может возникать много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитыми стадиями ВИЧ-инфекции или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции на лекарственное средство в послерегистрационный период имеет важное значение. Это обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения риск / польза данного лекарственного средства. Специалисты в сфере здравоохранения, а также пациенты могут сообщать о подозреваемых побочные реакции в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85.

Спектр взаимодействия Кивексы обусловлен спектром взаимодействий абакавиру и ламивудина, входящих в состав препарата. По данным клинических исследований, клинически значимого взаимодействия между абакавиром и ламивудином нет.

Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкоронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное введение индукторов или ингибиторов ферментов UGT или соединений, выводимых с помощью алкогольдегидрогеназы, может изменить экспозицию абакавиру. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу осуществляется через переносчик органических катионов (OCT) совместное введение ламивудина с ингибиторами OCT может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6) и не имеют ингибирующей или индуцированной действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием основных ферментов системы цитохрома Р450, невелика.

Кивексу не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. Раздел «Особенности применения»).

Действие абакавиру на фармакокинетику других агентов

В исследованиях in vitro абакавир демонстрирует отсутствие ингибирования или слабую ингибирование переносчиков органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеина резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (Pgp) и минимальное ингибирование транспорта органических катионов 1 (OCT1), OCT2, а также протеина экструзии многих лекарственных средств и токсинов 2К (МАТЕ-2К). Поэтому ожидается, что абакавир будет иметь влияние на концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами указанных выше переносчиков. В исследованиях in vitro абакавир является ингибитором MATE1, однако абакавир имеет низкий потенциал влияния на концентрации в плазме крови субстратов МАТЕ1 при терапевтических уровнях экспозиций (до 600 мг).

Действие других агентов на фармакокинетику абакавиру .

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, протеина, с которым связана резистентность многих лекарственных средств (MRP2), или MRP4. Поэтому не ожидают, что лекарственные средства, которые модулируют указанные выше транспорты, могут влиять на уровень абакавиру в плазме крови.

Абакавир также является субстратом BCRP и Pgp в исследованиях in vitro. Клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавиру при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp).

Влияние л амивудину на фармакокинетику других агентов.

В исследованиях in vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств OATP1B1, OATP1B3, BCRP или Pgp, Mate1, MATE2-K или Oct3. Поэтому ожидается влияния ламивудина на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованиях in vitro ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 с IC50 17 и 33 мкм. Соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах (до 300 мг) имеет низкий потенциал влияния на концентрацию в плазме крови субстратов OCT1 и OCT2.

Влияние других агентов на фармакокинетику ламивудина.

В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому никакого корректировки дозы ламивудина не требуется.

Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Поскольку Благодаря роль печени в выведении ламивудина незначительная, лекарственное взаимодействие через ингибирование OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Ламивудин является субстратом Pgp и BCRP, однако через высокую биодоступность маловероятно, что эти транспорты играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Нижеследующий список взаимодействий в таблице 1 не следует рассматривать как исчерпывающий, но он является репрезентативным по классов, было изучено.

Таблица 1. Взаимодействия препаратов

Сокращения:  = повышение;  = снижение;  = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой «концентрация - время»; Cmax = максимальная зарегистрированная концентрация; CL / F = клиренс при пероральном применении.

Дети.

Исследования по взаимодействию проводили только у взрослых.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере из поливинилхлорида / поливинилиденхлорид, запечатанном алюминиевой фольгой, с защитой от открытия детьми, по 3 блистера в коробке

по 10 таблеток в блистере из поливинилхлорида / поливинилиденхлорид, запечатанном алюминиевой фольгой, с защитой от открытия детьми, по 3 блистера в коробке, по 3 коробки в контейнерной упаковке типа «мультипак».

По рецепту.