Капонко таблетки инструкция по применению

действующее вещество : капецитабин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит капецитабина 500 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, опадри розовый 04F540005 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172)) .

Завод 6, Дхирубхаи Амбани Лайф Сайнс Сентр (ДАЛС), Тхане Белапур Роуд, Рабаль, Нави Мумбаи, ИН-400701, Индия.

Завод 6, Центр наук о жизни Дхирубхай Амбани (DALC), Тейн Белапур Роуд, Рабале, Нави Мумбаи, IN-400701, Индия.

Фармакологические .

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатиков, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение - 5-фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что таким образом сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в клетках опухоли концентрации выше, чем в прилегающих здоровых тканях. После приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилегающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях .

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридин трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5 "10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазою (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилата с урацила. Тимидилата необходимо предшественником тимидина трифосфата, который, по своей стороны, очень важен для синтеза ДНК, так как недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

всасывания

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Еды уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация - время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после еды в дозе 1250 мг / м2 в 14-й день максимальная концентрация (max) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланина) составляла соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равен 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг х ч / мл соответственно.

Н 'связь с белками

Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитив в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг / м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксическими только после преобразования в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ) этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Вывод: период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг / м2 / сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)
• метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или к фторурацила. Известная полная видстунисть активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»).

Беременность и кормление грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудина (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.

Особые меры безопасности .

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности . Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов».

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капонко в комбинации с другим лекарственным средством, если такое противопоказан.

Токсическое действие, зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

диарея. Капонко может вызвать диарею, иногда тяжелую. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение Капонко необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III ступеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем - 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и / или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, которые одновременно получают Капонко и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для больных ишемической болезнью сердца. При применении Капонко наблюдаются случаи сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капонко пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы . При назначении Капонко пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капонко пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина . В исследовании взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 фермента. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин. Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания менее 4 недели между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушениями функции печени при применении препарата Капонко пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести необходимо контролировать состояние пациентов независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы (ВГН) больше чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с общей группой пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3 вариации), которые могут повлечь полную или почти полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить капецитабином (см. раздел «Противопоказания»).

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными DPYD вариациями (в частности DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3 вариации) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении с применением капецитабина.

Частота гетерозиготного DPYD * 2A генотипа в DPYD гене у пациентов европеоидной расы составляет примерно 1%, 1,1% для c.2846A> T, 2,6-6,3% - для c.1236G> A / HapB3 вариаций и 0, 07-0,1% - для c.1679T> G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов, имеющих повышенный риск возникновения тяжелой токсичности. Данные о частоте данных DPYD вариаций в разных популяциях европеоидной расы ограничены. Не следует исключать, что другие жидкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготной мутацией гена DPYD), иесли считают, что польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD * 2A, c.1679T> G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с высоким риском развития побочных реакций, чем другие виды вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент не определен. Таким образом,

Однако пациенты, которые имели отрицательный результат теста на аллели, которые указаны выше, однако все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Кожные реакции. Лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капонко.

Таблетки препарата Капонко не следует измельчать или ломать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками препарата Капонко могут возникать побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Применение у лиц пожилого возраста .

У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, которые получали капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечного токсичности была подобной такой в группе пациентов вв целом. У больных в возрасте от 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степеней развивались чаще, чем у более молодых пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (старше 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями сравнению с больными в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек.

За больными с нарушениями функции почек, которым назначен капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени.

За больными с нарушениями функции печени, которым назначен капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не предопределены метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабина не известен.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

беременность

Применение капецитабина беременным изучалось, однако можно предположить, что применение препарата может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

кормление грудью

Неизвестно, проникает капецитабин в грудное молоко. Исследования о влиянии капецитабина на выработку грудного молока или наличии капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капонко может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Безопасность и эффективность применения препарата Капонко для детей не изучались.

Препарат Капонко в таблетках принимают внутрь не позднее чем через 30 минут после еды, проглатывая целиком, запивая водой. Таблетки препарата Капонко не следует измельчать или ломать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности поведения с препаратом

Следует соблюдать процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая суточная доза Капонко составляет 2500 мг / м2 и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капонко делят на два приема (по 1250 мг / м2 утром и вечером).

комбинированная терапия

Рак молочной железы в комбинации с доцетакселом по 1250 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг / м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода в режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Капонко необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг / м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Капонко. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотное средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капонко в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Капонко рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капонко 1250 мг / м2 или 1000 мг / м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капонко 1250 мг / м2

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капонко 1000 мг / м2

в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Капонко можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы Капонко (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

При токсичности I степени корректировать дозы. При токсичности II или III степени прием препарата Капонко следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшению симптоматики до I степени. Прием Капонко можно восстановить в полной дозе или с коррекцией в соответствии со следующими рекомендациями (таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечение следует прекратить до уменьшения симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от первоначальной. Пациентов, получающих лечение Капонко, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно, а просто продолжать запланированные циклы терапии.

гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 х 109 / л и / или тромбоцитов <100 х 109 / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капонко

* National Cancer Institute of Canada (Национальный онкологический интститут Канады).

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капонко или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, терапию Капонко необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств - компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств - компонентов схемы лечения Капонко можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Капонко.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушением функции печени, обусловленными метастазами

Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не нужно. Однако за такими пациентами нужно тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени влияние препарата не изучалось.

Больные с нарушением функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) коррекция дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленная отмена лечения или изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл / мин лечение Капонко необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у больных в возрасте от 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (старше 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении Капонко в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капонко и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Капонко до 75% (950 мг / м2 2 раза в сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капонко в комбинации с иринотеканом у больных в возрасте от 65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу Капонко до 800 мг / м2 2 раза в сутки.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных исследований с участием более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксическое, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, наиболее вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы ) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 5/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100).

монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сравним у больных, получавших адъювантной терапии рака ободочной кишки, и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национального онкологического института Канады (NCIC СТG, версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и / или разрывами слизистых оболочек, таких как местные и летальные системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).

Часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования : нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия (3/4 степени: 1%), часто - дегидратация (3/4 степени 3%), снижение аппетита (3-4 степени <1%), уменьшение массы тела ; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, депрессия нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия; очень редко - токсическое лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение глаз нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха: нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия / инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэт желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: часто - тромбофлибиты, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе часто - желудочно-кишечные кровотечения, запор и , боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто - желтуха редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. Раздел «Особенности применения»); частые - высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто - образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, симметричная невиформна акроеритема, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром, редко - кожная красная волчанка, очень редко - кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто - общая слабость, астения часто - повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке нечасто - отеки, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления: нечасто - пузыри, передозировка.

В этом контексте как «частые побочные реакции» в подразделе «монотерапии» указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени) или медико значимые побочные реакции.

Нижеперечисленные побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидинами и считаются менее отдаленно связанными с применением капецитабина в менее чем 5% больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением / образованием язв на слизистых мембранах (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда / инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга / панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, фотосенсибилизация, синдром, подобный лучевого дерматита.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальных).

Со стороны органа зрения: раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгия, миалгия.

Психические расстройства: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлен.

комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или которые наблюдались с высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схем комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения *, лейкопения *, фебрильная лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень часто - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, нейропатия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень часто - слезоточивость; часто - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое видение.

Со стороны органов слуха: нечасто - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - ангина, дизестезия глотки часто - икота, фаринго-ларингеальный боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия очень часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости , гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей; часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия редко - острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, общая слабость, заторможенность *, недомогание, астения, чувствительность к повышенной температуре; часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Телесные повреждения (травмы, раны), отравления: частые - синяки.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III-IV степени.

Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальной ишемии / инфаркта миокарда (3%) сообщались часто при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами менее 5% больных.

Изменение лабораторных показателей : независимо от связи с приемом капецитабина: повышение активности АЛТ / АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения / гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения

Очень редко - стеноз слезного протока.

Очень редко - во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлен.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных, в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны следующие факторы: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина, увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общее состояние пациента по шкале ECOG (0 против ≥ 1).

диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось у 50% больных. По результатам мета-анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие факторы: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женская пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие факторы: рост кумулятивной дозы капецитабина и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Капонко ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезии, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию капецитабином или комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. В большего количества пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинированное лечение Капонко и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Стать

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов, участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно связана с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также пониженным риском развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушениями функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию Капонко (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% - у больных без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно,

Бривудин

Описанная клинически значимое взаимодействие между бривудина и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафур) в результате угнетения дигидропиримидин- дегидрогеназы бривудина. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания менее 4 недели между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Антикоагулянты кумаринового ряда

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения. В клиническом исследовании после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO - на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина,

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

фенитоин

При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводили, однако допускается, что в его основе лежит угнетение фермента CYP2C9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота)

Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению его токсичности: максимальная рекомендуемая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (30 мг перорально 2 раза в сутки) - только в 2000 мг / м2 в сутки.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина изучался у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол

Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

интерферон альфа

Максимальная рекомендованная доза капецитабина составляет 2000 мг / м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг / м2 в сутки при применении Капонко в режиме монотерапии.

лучевая терапия

Максимальная переносимая доза Капонко в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

оксалиплатин

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие с пищей

В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме Капонко в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении Капонко с пищей, рекомендуется принимать препарат с пищей. Прием Капонко с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

2 года.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистера в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистера в картонной коробке. По 10 картонных коробок упакованы в одну общую картонную коробку.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистера в картонной коробке. По 12 картонных коробок упакованы в одну общую картонную коробку.

По рецепту.