Кампто инструкция по применению

Пфайзер Инк., США

Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Фармакодинаміка.Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.Було, що іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоку підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки СЗ8 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності препарату Кампто найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.Дані клінічних досліджень.Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацилом.Дослідження ІІІ фази було проведено за участю 385 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату 1 раз на 2 тижні (див. розділ Спосіб застосування та дози) або 1 раз на тиждень. При режимі лікування 1 раз на 2 тижні на 1-й день після введення препарату Кампто у дозі 180 мг/м2 поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводять інфузії фолінієвої кислоти (200 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м2 поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день фолінієву кислоту та 5-фторурацил вводять у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів після введення препарату Кампто у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла проводять інфузії фолінієвої кислоти (500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-фторурацилу (2300 мг/м2 поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність препарату Кампто оцінювали у 198 пацієнтів.   Комбіновані режими (n = 198) 1 раз на тиждень (n = 50)  1 раз на 2 тижні (n = 148)   Кампто +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Кампто +5-ФУ/ФК 5-ФУ/ФК Кампто +5-ФУ/ ФК 5-ФУ/ФК Частота відповіді ( %) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * Значення р p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005   Медіана до прогресування (місяців) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Значення р p < 0,001 НЗ p = 0,001   Медіана тривалості відповіді (місяців) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Значення р НЗ p = 0,043 NS   Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Значення р p < 0,001 НЗ p = 0,003   Медіана неефективності лікування (місяців) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Значення р p = 0,0014 НЗ p < 0,001   Медіана виживання (місяців) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Значення р p = 0,028 НЗ p = 0,041   НЗ: Не значущий.*: Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.При застосуванні схеми 1 раз на тиждень частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували Кампто, та 25,6 % - у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм3) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували Кампто, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням препарату Кампто була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р = 0,046).Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування препаратом Кампто був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням Кампто були трохи кращими (хоча й не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування Кампто у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.У комбінованій терапії з бевацизумабом.Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з препаратом Кампто/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації препарату Кампто/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці нижче.   Група 1 Кампто / 5-ФУ / ФК + плацебо Група 2 Кампто / 5-ФУ / ФК + Авастин а Кількість пацієнтів 411 402   Загальна виживаність   Медіана (місяців) 15,6 20,3   95 % довірчий інтервал 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18   Співвідношення ризиківб   0,660   Значення р   0,00004   Виживання без прогресування   Медіана (місяців) 6,2 10,6   Співвідношення ризиків   0,54   Значення р   150 мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).На сьогоднішній день недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.Фармакокінетика.У дослідженні І фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми становив 15 л/год/м2, а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хв, у другій фазі – 2,5 годинам, а період напіввиведення дорівнював 14,2 годинам. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 годинам. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різноманітних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.Зв’язування з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % - із сечею.Кожен з 2-х наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3 рази, кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.У комбінації з цетуксимабом Кампто застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану, виявилося неефективним.У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Кампто застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Кампто застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ Особливості застосування).Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Кампто.Період годування груддю.Рівень білірубіну вище верхньої межи норми більш ніж у 3 рази.Тяжка недостатність кісткового мозку.Стан здоров’я за індексом ВОЗ >2.Супутнє лікування звіробоєм.

Застосовувати Кампто слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати виключно під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках Кампто необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2.У окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.Відстрочена діарея.Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Кампто, та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Кампто. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може складати загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Кампто. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Кампто. Рекомендоване на сьогоднішній день протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин. У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:діарея, що супроводжується гарячкою;діарея тяжкого ступеня (пацієнт необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ Спосіб застосування та дози).Вплив на систему крові.Протягом лікування препаратом Кампто рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ Спосіб застосування та дози). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.Порушення з боку печінки.На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ Фармакокінетика) та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази - див. розділ Протипоказання.Нудота та блювання.Перед початком кожного курсу лікування препаратом Кампто рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.Гострий холінергічний синдром.За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ Побічні реакції) у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Кампто рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.Розлади дихання.Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.Екстравазація.Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.Пацієнти літнього віку.У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Кампто слід підбирати з обережністю (див. розділ Спосіб застосування та дози).Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.Пацієнти не повинні застосовувати Кампто до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ Протипоказання).Пацієнти з порушеннями функцій нирок.Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ Спосіб застосування та дози та Фармакокінетика).Розлади з боку серця.Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ Побічні реакції). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.Променева терапія.Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування. Інші фактори.Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу. Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Період вагітності.Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Кампто під час вагітності за винятком крайньої необхідності. Жінки, які можуть завагітніти.Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.Вплив на репродуктивну функцію.Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.Період годування груддю.Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Кампто годування груддю слід призупинити (див. розділ Протипоказання).

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Кампто та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.Приготування до внутрішньовенного введення розчину.Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Кампто слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.Дотримуючись норм асептики, відбирають каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Кампто з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємкість.Рекомендовані дози препарату.При монотерапії препарат Кампто зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідно більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ Фармакологічні властивості).Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Кампто становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ Особливості застосування). Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування препарату Кампто у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за наступною схемою дозування (див. розділ Фармакодинаміка) - Кампто та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Кампто становить 180 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай, застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.Корекція дози.Кампто слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Кампто та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату Кампто та/або 5-ФУ слід знизити на 15-20 %:гематотоксичність (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3‑4 ступеня, що супроводжується гарячкою 2‑4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4 ступеня));негематологічна токсичність (3‑4 ступеня).Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.Тривалість лікування.Лікування препаратом Кампто слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Монотерапія.Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Кампто необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ Фармакокінетика), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Кампто становить 350 мг/м2 поверхні тіла.Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3 рази рекомендована доза препарату Кампто становить 200 мг/м2 поверхні тіла.Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Кампто (див. розділи Протипоказання та Особливості застосування).Інформація щодо застосування препарату Кампто у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.Пацієнти з порушенням функцій нирок.Застосовувати Кампто пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика).Пацієнти літнього віку.Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ Особливості застосування).Подібно до інших протипухлинних препаратів, Кампто слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки - слід негайно змити водою.Утилізація.Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Кампто не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Описані у цьому розділі побічні реакції відносяться до іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад, акнеподібні висипання 88 %). Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/ 5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу. При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали: Дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія. Часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда.Часто, побічні реакції 3-4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія. Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.Побічні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда. Про перелічені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням препарату Кампто, повідомлялося для 765 пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350 мг/м2 поверхні тіла, та для 145 пацієнтів, які отримували Кампто у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2 тижні у рекомендованій дозі 180 мг/м2 поверхні тіла.Розлади шлунково-кишкового тракту.Відстрочена діарея.Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату Кампто.Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення Кампто.Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів. Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).Нудота та блювання.Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).Зневоднення.Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов’язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.Випадки розвитку запорів, пов’язаних із застосуванням препарату Кампто та/або лопераміду, спостерігалися з наступною частотою:монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.Розлади з боку системи крові.Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала зворотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки Кампто чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію, та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ Особливості застосування). У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ Протипоказання).Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих 2 препаратів.Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тробмоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. За наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К, необхідно частіше, ніж звичайно, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.Протипоказано одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом Кампто.Вакцина проти жовтої гарячки - через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.Не рекомендовано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби із препаратом Кампто. Живі атенуйовані вакцини (за виключенням вакцини проти жовтої гарячки) – через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом Кампто слід з обережністю.Циклоспорин, такролімус – через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей

3 роки.Особливі заходи безпеки при зберіганні.Розчин препарату Кампто у розчинах для інфузій (0,9 % розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об’єм) глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом до 28 днів за умови захищення від дії світла та зберігання у контейнерах з поліетилену низької щільності або ПВХ-контейнерах при 5 °C або 30 °C. Було продемонстровано, що при відсутності захисту від світла розчин зберігає фізико-хімічну стабільність до 3 днів.Водночас, з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням, та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при 2‑8 °C протягом не довше ніж 24 години.

Зберігати при температурі нижче 25 °C у захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

По 5 мл концентрату для розчину для інфузій у поліпропіленовому флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Без рецепта.

НесумісністьНе змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома. Місцезнаходження15 Броді Холл Драйв, Технолоджі Парк, Бентлі ВА 6102, Австралія/15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, WA 6102, Australia.