Иксджева раствор инструкция по применению

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 70 мг деносумабу; 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумабу;

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды /

Minervum 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.

Фармакологические.

механизм действия

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов, что стимулируется RANKL, является главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком .

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальных клеток и RANK остеокластоподибнимы гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухоли костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной щильнотканинною новой костью.

фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение препарата Иксджева® каждые 4 недели (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr. В клинических исследованиях фазы III, в пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx / Cr на уровне примерно 80% поддерживалось вплоть до 49-й недели лечения Иксджева® (по 120 мг каждые 4 недели (Q4W)).

иммуногенность

В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к деносумабу. При применении иммуноферментного анализа <1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными по ненейтрализуючих связующих антител без доказательств возбужденного фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости

Эффективность и безопасность препарата Иксджева® в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушением функции почек) после введения каждые 4 недели сравнивались в трех рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов , ранее не получавших внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась в 5931 больного. Пациенты с Остеонекроз челюсти (ОНЩ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства / хирургического вмешательства в ротовой полости, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не соответствовали критериям включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или более костных событий (КП). В исследованиях, которые демонстрируют большую эффективность препарата Иксджева® по сравнению с Зометы, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева® в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральных), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

Препарат Иксджева® снижал риск развития КП и развитие множественных КП (первая и последующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

ВС - не достигнуто; ДС - данные отсутствуют; ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП - распространенность костных событий; ВР - отношение рисков; ЗВР - снижение относительного риска

† Скорректированные р-значение представлено по исследованиям 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП).

* Учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли из-за ≥ 21 день после предыдущего события.

** Включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ / мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Рис. 1. Графики Каплана - Мейера для времени первой КП, которая возникла в ходе исследования

Прогрессирования заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости

Прогрессирования заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.

В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,81 ; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95% ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post -hocанализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость при наличии одного из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточным раком легких, миеломная болезнь и другие). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева® при немелкоклеточного рака легкого (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (отношение рисков [ 95% ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и аналогичной в группе препарата Иксджева® и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95% ДИ] 1,08 (0,90 ; 1,30) n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1,

Влияние на боль

Время к уменьшению боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) был аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиление по шкале оценки боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был большим для препарата Иксджева® по сравнению с Зометы (198 против 143 дней) (p = 0,0002).

Клиническая эффективность у пациентов с миеломной болезнью

В международном рандомизированном (1: 1) вдвойне слепом активно контролируемом исследовании препарат Иксджева® сравнивали с Зометы у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью (исследование 4).

В этом исследовании 1718 пациентов с миеломной болезнью с меньшей мере одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения препарата Иксджева® в дозе 120 мг каждые 4 недели (Q4W) или введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недели (коррекция дозы проводилась с учетом функции почек). Первичной конечной точкой исследования была демонстрация неменьшей эффективности препарата Иксджева® относительно появления первой КП по сравнению с Зометы. К вторичным конечным точкам принадлежали более высокая эффективность по времени к первой КП, к первой и последующей КП и общая выживаемость. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральных), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

В обеих группах исследования 54,5% пациентов имели пройти автологических трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови (PBSC), 95,8% использовали / планировали использовать новый протимиеломний препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) как терапию первой линии, а 60,7% уже имели КП раньше. В обеих группах количество пациентов с миеломной болезнью в стадии I, II и III по Международной системе стадирования (ISS) на момент постановки диагноза составляла 32,4%, 38,2% и 29,3% соответственно.

Медиана количества введенных доз составляла 16 для препарата Иксджева® и 15 - для золедроновой кислоты.

Результаты эффективности в исследовании 4 представлено на рисунке 2 и в таблице 2.

Рис. 2. Графики Каплана - Мейера для времени до первой КП, возникшая у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью

Таблица 2

Результаты эффективности для препарата Иксджева® по сравнению с Зометы у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью

НО - непригодно для оценки

ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли

Клиническая эффективность и безопасность для взрослых и подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей

Безопасность и эффективность препарата Иксджева® исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы ИИ (исследования 5 и 6), включали 529 пациентов, имевших гигантоклеточные нерезектабельных опухоли костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.

Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточная опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологического исследования или отсутствие прогрессирования при рентгенографии.

С 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева®. Все 20 пациентов (100%), ответивших на лечение, имели ответ по гистологическим критериям. С 15 пациентов, оставшихся 10 (67%) не показали прогресса целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 6 включало 507 взрослых или подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей и ячейки заболевания, поддающихся измерению.

В когорте 1 (пациенты с неоперабельным очагом заболевания) медиана времени до прогрессирования заболевания не была достигнута, 21 из 258 пациентов, получавших лечение, имел прогрессирования заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным очагом заболевания, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями) 209 из 228 пригодных для оценки пациентов, получавших препарат Иксджева®, не проходили хирургического лечения до 6 месяца. В общем, из 225 пациентов, которым было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклеточных опухолей костей (только за исключением метастазов в легкие), в 109 операция не была проведена, в 84 - операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось вначале. Среднее время до операции составлял 261 день.

После включения 305 пациентов в исследование 5 и 6 был проведен ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. В 190 пациентов была менее 1 временная точка реакции на лечение, приемлемая для оценки, и они были включены в анализ (таблица 3). В общем лечения Иксджева® достигло объективного ответа опухоли в 71,6% (95% ДИ: 64,6; 77,9) пациентов (таблица 3), оцененной с помощью определенных методов. При этом большинство ответов регистрировалась с помощью уменьшения активности фтордеоксиглюкозы при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или увеличение плотности, определенной в одХ (HU) на КТ, только 25,1% пациентов имели реакцию на лечение по шкале RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа составлял 3,1 месяца (95% ДИ: 2,89; 3,65). Среднюю продолжительность ответа нельзя было оценить (в четырех пациентов отмечалось прогрессирование заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить по объективного ответа на лечение, 55 пациентов прошли хирургическое лечение гигантоклеточной опухоли костей, из них у 40 пациентов была полная резекция.

Таблица 3

Объективная реакция на лечение у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей

1 ДИ - точный доверительный интервал.

2 RECIST 1.1: модифицированные критерии оценки ответа при солидных опухолях для оценки распространенности опухоли на основе компьютерной томографии (КТ) / магнитно-резонансной томографии (МРТ).

3 EORTC: модифицированные критерии Европейской организации исследования и лечения злокачественных опухолей для оценки метаболической ответы с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозою (ПЭТ ФДГ).

4 Плотность / размер: модифицированные обратные критерии Choi для оценки размера и плотности опухоли с помощью единиц Хаусфилда на основе КТ / МРТ.

Влияние на боль

После включения 282 пациентов в исследование 6 в объединенной группе 1 и 2 когорт сообщалось о клинически существенное уменьшение сильной боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) в 31,4% пациентов группы риска (то есть у тех, кто имел худший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50% на 5 неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках. Применение обезболивания на исходном уровне до начала лечения в когорте 1 и 2 оценивалось по семибалльной шкале, где 74,8% пациентов сообщали о том, не применяли обезболивание или применяли его умеренно (то есть балл обезболивания ≤ 2), и 25,2% пациентов применяли сильные опиоиды (т.е. балл обезболивания от 3 до 7).

дети

Европейское агентство лекарственных средств временно воздержались от обязательства передавать результаты исследований применения препарата Иксджева® во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. Раздел «Способ применение »для получения информации по применению детям).

В исследовании 6 препарат Иксджева® оценивался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточная опухолями костей с созревшей костной системой. Зрелость определялась по завершенным созреванием менее 1 трубчатой ​​кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и показателем массы тела ≥ 45 кг. Объективный ответ наблюдалась для четырех из шести приемлемых для оценки подростков в промежуточном анализе исследования 6. Согласно исследовательской оценке, все 18 подростков имели частичный ответ, стабилизацию заболевания или даже полный ответ (полный ответ у 2 пациентов, частичная - 8 пациентов, стабилизация - 8 пациентов). Европейское агентство лекарственных средств отложило передачу окончательных результатов этого исследования.

Фармакокинетика.

абсорбция

После подкожного введения биодоступность составляла 62%.

Метаболизм

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.

вывод

У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение концентрации в сыворотке крови деносумабу почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев, соответствует независимой от времени фармакокинетики. У лиц с миеломной болезнью, получавших 120 мг каждые 4 недели, медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 8% на 6 и 12 месяцах. У пациентов с гигантоклеточная опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9 и 49 неделях медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, период полувыведения составлял 28 дней (диапазон: 14-55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не указал клинически существенные изменения системного влияния деносумабу в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18-87 лет), расы / этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы) , пола пациента или типов солидных опухолей или наличии у пациента миеломной болезни. Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателя массы тела.

Линейность / нелинейность

Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорцийне увеличение влияния для доз 60 мг (1 мг / кг) и выше. Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем вывода, опосредованным мишенью, которая насыщается при низких концентрациях.

почечная недостаточность

В исследованиях деносумабу у пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику деносумабу; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Иксджева® мониторинг почечной функции не нужен.

печеночная недостаточность

Не проводилось специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В общем, моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумабу.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами вообще не наблюдалось различий безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования препарата Иксджева® с участием пациентов в возрасте от 65 лет с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей обнаружили аналогичную эффективность и безопасность как в старших, так и младших пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

дети

Фармакокинетический профиль у детей не оценивался.

Данные доклинических исследований по безопасности

Поскольку биологическая активность деносумабу у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумабу на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK / RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.

В моделях мышей с костными метастазами эстроген Рецепторпозитивные и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические / остеобластические разрушения, задерживал формирования de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечалось дополнительное подавление роста костных ячеек рака молочной железы, предстательной железы или рака легких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирования опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумабу не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумабу НЕ оценивался в длительных исследованиях на животных.

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз в яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы и были выше в 2,7-15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение периода, эквивалентного первом триместре беременности, дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы и были выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не совершали токсического действия на мать или плод в период, эквивалентного первом триместре беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовали.

В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение беременности с системным воздействием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечали увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к уменьшению прочности костей, снижен гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевиден). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери был нормальным.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.

У самцов мышей, путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелома, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирования костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярный развитие желез во время беременности) и демонстрировали нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK / RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг / кг) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом,

Предупреждение костных событий (патологический перелом, облучения костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости (см. Раздел «Фармакологические»).

Лечение взрослых и подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанных в разделе «Состав».

Нелеченная гипокальциемия тяжелой степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Поражение после стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта, что не заживают.

Добавление кальция и витамина D . Добавление кальция и витамина D необходимо для всех пациентов, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Гипокальциемия . Существующую гипокальциемии необходимо корректировать до начала лечения Иксджева®. Гипокальциемия может возникнуть в любое время в течение лечения Иксджева®. Мониторинг уровня кальция следует проводить перед введением начальной дозы препарата Иксджева® в течение двух недель после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемии (см. Раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемии. Если гипокальциемия возникает во время лечения Иксджева®, может возникнуть потребность в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинга уровней кальция.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматическую гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. Раздел «Побочные реакции»), при этом большинство случаев возникали в течение первых недель после начала лечения, но могли возникать и позже.

Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) или пациенты на диализе относятся к группе риска развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего подъема уровня паратиреоидного гормона увеличивается с увеличением степени почечной недостаточности. Постоянный мониторинг уровня кальция особенно важен для этих пациентов.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ). У пациентов, получавших препарат Иксджева® часто сообщалось о возникновении ОНЩ (см. Раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения / новый курс лечения должен быть отложен у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. Рекомендуется стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальная оценка соотношения польза / риск перед началом применения деносумабу.

При оценке риска развития ОНЩ у пациента следует иметь в виду следующие факторы риска:

• эффективность лекарственного средства, приводит к торможению костной резорбции (более высокий риск в случае применения сильнодействующих лекарственных средств), путь введения (более высокий риск в случае парентерального введения) и суммарная доза лекарственных средств, которые применяли для торможения костной резорбции;
• рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, зубные протезы, плохо прилегают, наличие стоматологического заболевания, инвазионное стоматологическое вмешательство (например удаление зуба).

Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену ротовой полости, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомы со стороны ротовой полости, такие как подвижность зубов, боль или отек, язвы, которые не заживают или прорываются, при лечении деносумабом. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры должны проводиться только после тщательного рассмотрения и таких процедур следует избегать непосредственно перед началом введения препарата Иксджева®.

План ведения отдельных пациентов, у которых развились ОНЩ, должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ. Временное прекращение лечения Иксджева® необходимо рассматривать до момента завершения болезни и по возможности уменьшать провоцирующие факторы.

Остеонекроз наружного слухового прохода. В случае применения деносумабу сообщалось о остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможными факторами риска этого воспаления является использование стероидов и химиотерапия, а также локальные факторы риска, такие как инфекции и травмы. Вероятность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих деносумаб и имеют симптомы со стороны органов слуха, в т.ч. хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра.О атипичные переломы бедра сообщалось у пациентов, получавших деносумаб (см. Раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или при ее отсутствии в субтрохантерний или диафизарной области бедра. Специфические результаты рентгенологического исследования характеризуют эти явления. Также о атипичные переломы бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных лекарств (например бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивными терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бисфосфонатов, часто является билатеральных; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Нужно рассмотреть отмену препарата Иксджева® для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке состояния пациента на основе индивидуального соотношения польза / риск. Во время лечения деносумабом пациентам необходимо рекомендовать сообщать о новом или необычный боль в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентов с такими симптомами следует проверять на наличие неполного перелома бедра.

Гиперкальциемия после отмены препарата у пациентов с гигантоклеточная опухолями костей, а также с костной системой, растет. О клинически значимом гиперкальциемии, которая потребовала госпитализации и осложнялась острым поражением почек, сообщали при применении препарата Иксджева® у пациентов с гигантоклеточная опухолями костей через недели или месяцы после прекращения лечения.

После прекращения лечения необходимо контролировать пациентов относительно возникновения признаков и симптомов гиперкальциемии с периодическим определением уровня кальция в сыворотке крови и повторной оценке необходимости дополнительного применения препаратов кальция и витамина D (см. Раздел «Побочные реакции»).

Препарат Иксджева® не рекомендуется пациентам с костной системой, развивающейся (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Также сообщалось о клинически существенную гиперкальциемии у этой группы пациентов, возникала через промежуток времени от недель до месяцев после отмены препарата.

Другие патологии . Пациенты, получающие препарат Иксджева®, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (в связи с остеопорозом).

Пациенты, получающие препарат Иксджева®, не должны одновременно применять бисфосфонаты.

Злокачественность гигантоклеточной опухоли или прогрессирования метастазированием возникает нечасто и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей. Необходимо проводить контроль пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолизу. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественности у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей, получающих препарат Иксджева®.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит сорбит. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 120 мг, то есть практически свободный от натрия.

Беременность. Отсутствуют достаточные данные о применении деносумабу беременным женщинам. В исследованиях на животных было продемонстрировано репродуктивной токсичности (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Препарат Иксджева® не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в процессе лечения Иксджева® и не менее 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Иксджева® вероятно будут сильнее во время второго и третьего триместра беременности, поскольку моноклональные антитела свободно проходят через плаценту в линейном порядке с развитием беременности, при этом наибольшее количество проходит во время третьего триместра.

Грудное вскармливание . Неизвестно, выводится деносумаб с грудным молоком человека. Не может быть исключен риск для новорожденных / младенцев. Исследования на мышах с нокаутных геном показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желез, приводя к нарушению лактации после родов (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или отказ от терапии препаратом Иксджева®, учитывая пользу грудного вскармливания для новорожденного / младенца и пользу лечения Иксджева® для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумабу на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на репродуктивную функцию (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Препарат Иксджева® не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Безопасность и эффективность применения препарата Иксджева® детям (в возрасте до 18 лет) не оценивались, за исключением подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.

Препарат Иксджева® не рекомендуется для применения у детей (в возрасте до 18 лет), кроме подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение подростков с созревшей костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

Подавление лиганда RANK / RANK (RANKL) (лиганд рецептора-активатора нуклеарных фактора каппа В) в исследованиях на животных сочеталось с угнетением роста костей и отсутствием прорезывания зубов, и эти изменения были частично обратимы после прекращения подавления RANKL (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности »).

Препарат Иксджева® следует применять под наблюдением врача.

Дозировки.

Необходимо ежедневное добавление в рацион питания не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Раздел «Особенности применения»).

Предупреждение костных событий у взрослых с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости . Рекомендуемая доза Иксджева® составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, брюшной стенки или плеча.

Гигантоклеточная опухоль костей. Рекомендуемая доза Иксджева® 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг в 8 и 15 дни лечения в течение первого месяца лечения.

Пациенты в исследовании фазы ИИ, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли костей, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции согласно протоколу исследования.

Необходимо проводить оценку состояния пациентов с гигантоклеточной опухоли костей на регулярной основе, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, которое контролируется препаратом Иксджева®, эффект от прерывания или временного прекращения лечение не оценивался, однако ограниченные данные для этих пациентов не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения.

Почечная недостаточность . У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы (см. Раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по проверке уровня кальция, раздел «Побочные реакции» и подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность . Безопасность и эффективность деносумабу не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Для подкожного введения.

• Перед введением препарата Иксджева® раствор необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых белковоподобных частиц. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет.
• НЕ встряхивать.
• Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 ° C) и вводить медленно.
• Вводить все содержимое флакона.
• Для ввода деносумабу рекомендуется игла калибра 27.
• Не вводить иглу во флакон повторно.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат Иксджева® вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности является одинаковым при всех утвержденных показаниях лекарственного средства Иксджева®.

Очень часто сообщалось о гипокальциемии, которая возникала после введения препарата Иксджева®, главным образом в течение первых двух недель. Гипокальциемия могла быть тяжелой и симптоматической (см. Раздел «Описание отдельных побочных реакций»). Как правило, снижение уровня кальция в сыворотке крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальция и витамина D. Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Иксджева® был скелетно-мышечная боль. У пациентов, получавших препарат Иксджева®, часто сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (см. Раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Сводная таблица побочных реакций

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в четырех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследованиях фазы ИИ, а также во время послерегистрационного применения (см. Таблицу 4): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных ). В каждой группе по частоте возникновения и классом системы органов побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 4

Побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, с миеломной болезнью или гигантоклеточной опухоли костей

1 См. подразделение «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. подразделение «Другие особые группы пациентов».

3 См. «Особенности применения».

4 Эффект, характерный для данного класса лекарственных средств.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. Высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в клинических исследованиях предупреждения КП у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с Зометы.

Самая высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в ходе исследования фазы III, в пациентов с миеломной болезнью. Случаи гипокальциемии случались в 16,9% больных, получавших препарат Иксджева®, и в 12,4% - Зометы. Снижение уровня сывороточного кальция 3-й степени возникало в 1,4% и 0,6% пациентов, применявших препарат Иксджева® и Зометы соответственно, а 4-й степени - в 0,4% и 0,1% соответственно.

В трех клинических исследованиях фазы ИИИ с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось в 9,6% пациентов, получавших препарат Иксджева®, и в 5,0% пациентов, получавших Зометы. Снижение 3 степени уровней сывороточного кальция возникало в 2,5% пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 1,2% пациентов, получавших Зометы. Снижение 4 степени уровней сывороточного кальция возникало в 0,6% пациентов, получавших препарат Иксджева®, и в 0,2% пациентов, получавших Зометы (см. Раздел «Особенности применения») .

В двух клинических исследованиях фазы ИИ с одной группой участников о гипокальциемии сообщалось в 5,7% пациентов с гигантоклеточной опухоли костей. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматическую гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгации интервала QT, тетании, судороги и нарушение психического состояния (включая кому) (см. Раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии или ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ). В клинических исследованиях частота ОНЩ была выше при более длительном воздействии препарата. ОНЩ также диагностировался после лечения Иксджева®, при этом большинство случаев возникали в течение 5 месяцев после введения последней дозы. Пациенты с ОНЩ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активными заболеваниями зубов или челюстей, которые требуют хирургического вмешательства, ранами после стоматологического / хирургического вмешательства в ротовой полости, не зажили, или пациенты с любыми запланированными инвазивными стоматологическими вмешательствами исключались из клинических исследований.

Более высокая частота возникновения ОНЩ наблюдалась в ходе клинических исследований предупреждения КП у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с Зометы. Самая высокая частота возникновения ОНЩ была в исследовании фазы III, в пациентов с миеломной болезнью. В вдвойне слепой фазе лечения этого исследования ОНЩ был подтвержден в 5,9% пациентов, получавших препарат Иксджева® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1-52), и в 3,2% - Зометы. На момент завершения вдвойне слепой фазы терапии исследования скорректирована для показателя пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЩ (количество на 100 пациенто-лет) в группе препарата Иксджева® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1-52) составляла 2,0 % во время первого года лечения, 5,0% - во второй год и 4,5% в последующие годы.

В первичных фазах лечения трех активно контролируемых клинических исследований фазы ИIИ с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЩ был подтвержден у 1,8% больных, получавших препарат Иксджева® (средний влияние 12 месяцев диапазон: 0,1-40 5), и в 1,3% больных, получавших Зометы. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения.

У большинства пациентов с подтвержденным ОНЩ (81% в обеих группах лечения) в анамнезе удаление зубов, плохая гигиена полости рта и / или установление зубных протезов. Большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию.

Исследование с участием пациентов с раком молочной железы или простаты включали расширенную фазу лечения Иксджева® (средний общий влияние 14,9 месяца; диапазон: 0,1-67,2). ОНЩ был подтвержден в 6,9% пациентов с раком молочной железы или простаты во время расширенной фазы лечения.

Скорректированная для показателя пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЩ (количество на 100 пациенто-лет) составила 1,1% во время первого года лечения, 3,7% во время второго года и 4,6% в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЩ составила 20,6 месяца (диапазон: 4-53).

В двух клинических исследованиях фазы ИИ с одной группой участников ОНЩ возник у 2,3% (12 из 523) пациентов с гигантоклеточной опухоли костей, получавших препарат Иксджева® (средний общий влияние 20,3 месяца; диапазон: 0-83,4) . Скорректированная для показателя пациент-год частота возникновения случаев ОНЩ составила 0,2% в течение первого года лечения и 1,7% в течение второго года. Медиана времени до возникновения ОНЩ составила 19,4 месяца (диапазон: 11-40). По продолжительности воздействия существует недостаточно данных для оценки риска ОНЩ через 2 года лечения у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей.

В клиническом исследовании фазы ИИИ среди пациентов с неметастатического раком предстательной железы (пациенты, для которых препарат Иксджева® не показан для применения) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения скорректирована для показателя пациент-год частота подтвержденного ОНЩ составила 1,1% в течение первого года лечения, 3,0% - в течение второго года и 7,1% - в последующие годы.

Реакции повышенной чувствительности, связанные с приемом препарата . В условиях послерегистрационного применения у пациентов, получавших препарат Иксджева®, сообщалось о возникновении повышенной чувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, получавших препарат Иксджева®, нечасто сообщалось о атипичные переломы бедра и риск их возникновения рос с увеличением продолжительности лечения. Эти явления возникали во время лечения и до 9 месяцев после прекращения лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Скелетно-мышечная боль. В условиях послерегистрационного применения о скелетно-мышечная боль, включая тяжелые случаи, сообщалось у пациентов, получавших препарат Иксджева®. В клинических исследованиях о скелетно-мышечная боль очень часто сообщалось в группах деносумабу и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата это приводило нечасто.

Новое первичное злокачественное новообразование. В первичных двойных слепых фазах лечения активно контролируемых клинических исследований III фазы с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, первичные злокачественные новообразования наблюдались в 54 из 3691 (1,5%) пациентов, получавших препарат Иксджева® (медиана применения 13 8 месяца; диапазон: 1,0-51,7), и 33 из 3688 (0,9%) - Зометы (медиана применения 12,9 месяца; диапазон: 1,0-50,8).

Кумулятивная частота через год составляла 1,1% для деносумабу и 0,6% для золедроновой кислоты.

Не было обнаружено ни одного явления, связанного с лечением, для отдельных видов рака и рака с распределением по группам.

Лишаеподибни высыпания, вызванные лекарственным средством. Лишаеподибни высыпания, вызванные лекарственным средством (например реакции подобные Пластком лишая) отмечались у пациентов в постмаркетинговом периоде.

дети

Препарат Иксджева® изучался в открытом исследовании, включавшем 18 подростков с созревшей костной системой, которые имели гигантоклеточная опухоль костей. На основе этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным профиля для взрослых.

В послерегистрационный период сообщалось о клинически значимом гиперкальциемии после прекращения лечения у детей (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

почечная недостаточность

В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) или пациентов на диализе наблюдался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии кальциевых добавок. Риск развития гипокальциемии во время лечения Иксджева® растет с увеличением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без поздней стадии рака в 19% пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) и у 63% пациентов, которые были на гемодиализе, возникала гипокальциемия, несмотря на прием кальциевых добавок. Общая частота возникновения клинически значимой гипокальциемии составила 9%.

Сопутствующие подъемы уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, получавших препарат Иксджева® и имели почечную недостаточность тяжелой степени или были на диализе. Мониторинг уровня кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции, выявленные после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать за соотношением польза / риск применения лекарственного средства. Необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему.

Исследование взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Иксджева® применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случае предыдущего лечения бисфосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной концентрации в сыворотке крови и фармакодинамики деносумабу (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин, uNTx / Cr) при одновременном применении химиотерапии и / или гормональной терапии или при предыдущем введении бисфосфонатов.

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника препарат Иксджева® можно хранить при комнатной температуре (25 ° С) в оригинальной упаковке не более 30 дней и следует использовать в течение этих 30 дней.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости с другими средствами не проводились, это лекарственное средство нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами.

По 1,7 мл (70 мг / мл) раствора для инъекций во флаконе, который изготовлен из стекла типа I (соответствует требованиям Европейской фармакопеи), с фторполимерных ламинированной эластомерных пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.