Джардинс таблетки инструкция по применению

действующее вещество: эмпаглифлозин;

1 таблетка содержит эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг.

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный магния стеарат оболочка Opadry® Yellow 02B38190 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (E172)).

• таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и тиснением «S10» на другой;
• таблетки по 25 мг овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и тиснением «S25» на другой.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия / Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.

Фармакологические.

механизм действия

Емпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Емпаглифлозин не ингибируется другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и есть в 5000 раз более селективным относительно SGLT2 сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает как основной транспортер с реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы .

Емпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводится почками путем этого глюкуретичного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой . Кроме того, емпаглифлозин увеличивает выведение натрия, приводит к осмотического диуреза и уменьшает интраваскулярный объем.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалось сразу после первой дозы емпаглифлозину и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой хранилось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г / сут. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа .

Емпаглифлозин улучшает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия емпаглифлозину не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой вызывает потерю калорий, связанную со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдалась при применении емпаглифлозину, сопровождается диурезом, что может способствовать долговременному и умеренном снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурезу и осмотический диурез, что наблюдаются при применении емпаглифлозину, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшение гликемического контроля и снижения уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Лечение емпаглифлозином отдельно и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевины, ингибиторами DPP-4 и инсулином приводило к клинически значимого улучшения уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак (FPG), массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении емпаглифлозину в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждающихся гликемической терапии, по сравнению с применением емпаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше было его снижение под действием препарата.

Кроме того, емпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивали эффективность применения емпаглифлозину в дозах 10 мг и 25 мг и применения плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Емпаглифлозин преобладал плацебо в предотвращении смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений по нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сопоставимым для емпаглифлозину 10 мг и 25 мг (см. График ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности ни была окончательно установлена ​​у пациентов, получавших емпаглифлозин одновременно с ингибиторами DPP-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограниченным.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентами и смертностью (а)

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (т.е. пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединенные дозы емпаглифлозину 10 мг и 25 мг.

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значению p <0,0498 для значимости.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME емпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, которая требовала госпитализации по сравнению с плацебо (группа емпаглифлозину - 2,7%; группа плацебо - 4,1%; ВР 0,65, 95% ДИ 0,50; 0,85).

нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ВР составил 0,61 (95% ДИ 0,53; 0,70) в группе емпаглифлозину (12,7%) по сравнению с группой плацебо (18,8% ).

Кроме этого, емпаглифлозин повышал риск (ОР 1,82; 95% ДИ 1,40; 2,37) развития устойчивой нормо или микроальбуминурии (49,7%) у пациентов с макроальбуминурия в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8% ).

Фармакокинетика.

всасывания

Фармакокинетика емпаглифлозину широко описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема внутрь емпаглифлозин быстро поглощался, максимальная концентрация в плазме крови отмечалась при среднем tmax 1,5 часа после приема препарата. После этого концентрация в плазме снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль / ч и 259 нмоль / л для емпаглифлозину 10 мг и 4740 нмоль / ч и 687 нмоль / л для емпаглифлозину 25 мг 1 раз в сутки. Системное действие емпаглифлозину увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры емпаглифлозину в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы фармакокинетики емпаглифлозину между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было.

Введение емпаглифлозину 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния: AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax - примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику емпаглифлозину нельзя считать клинически значимым. Емпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

распределение

Объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л. После введения перорального раствора [14C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам распределение эритроцитов составлял примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Метаболизм

Существенные метаболиты емпаглифлозину в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами были три конъюгаты глюкуронида (2-, 3- и 6-O глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общей экспозиции препарата. Исследование иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

вывод

Терминальный период полувыведения емпаглифлозину составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л / час. Межсубъектных и остаточная вариабельность для клиренса приема емпаглифлозину составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации емпаглифлозину в плазме крови в состоянии покоя достигались в 5-ю дозы. Согласуется с периодом полувыведения до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам примерно 96% меченого вещества выводилось с калом (41%) и мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизмененном виде выводилась с калом и около половины меченого вещества в неизмененном виде выводилось с мочой.

Специальные категории пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (рШКФ <30- <90 мл / мин / 1,73 м2) и пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСХНН) AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 18%, 20 %, 66% и 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни емпаглифлозину в плазме крови были подобными у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и почечной недостаточностью / ТСХНН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни емпаглифлозину в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Учитывая фармакокинетику у субъектов, очевиден пероральный клиренс емпаглифлозину уменьшался со снижением рШКФ,

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью согласно классификации Чайлд - Пью AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax - примерно на 4%, 23% и 48% соответственно по сравнению с суб объектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг / м2 соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг / м2.

Стать

Пол не было клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг / м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг / м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.

дети

Начато клинические исследования применения емпаглифлозину детям 10-18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные на сегодняшний день данные с фармакокинетики и фармакодинамики сопоставимы с таковыми у взрослых.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых, если соблюдение диеты и физические упражнения не обеспечивают адекватного контроля гликемии:

• в качестве монотерапии при непереносимости метформина;
• в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами.

По результатам исследования комбинированной терапии, контроля гликемии и сердечно-сосудистых осложнений, см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

диабетический кетоацидоз

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения ингибиторов SGLT2 (включая емпаглифлозин) сообщали о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе о случаях с угрозой для жизни и летальные исходы. В случаях ДКА проявлялся атипично, с только умеренным увеличением уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль / л (250 мг / дл)). Неизвестно, влияет на повышение дозы емпаглифлозину на вероятность возникновения ДКА.

Необходимо учитывать риск ДКА в случае таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов нужно немедленно проверить по развитию кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Если у пациента подозревается или диагностирована ГКА, следует немедленно прекратить применение емпаглифлозину.

В случае госпитализации пациента для обширных хирургических процедур или в случае возникновения серьезных острых болезней лечение нужно прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг кетонов. Измерение уровня кетонов в моче приоритетнишим чем определение их в крови. Лечение емпаглифлозином можно восстановить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения емпаглифлозину в анамнезе пациента следует рассмотреть факторы, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидоза.

Высокий риск кетоацидоза могут иметь пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, в случае сахарного диабета 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильного обезвоживания; пациенты, для которых дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.

Восстановление терапии ингибиторами SGLT2 для пациентов с ДКА, который набл и Гавс ранее при лечении ингибиторами SGLT2, не рекомендуется, если точно не установлено и не устранены другой фактор, провоцирующий ДКА.

ДЖАРДИНС не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные из программы клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа показали увеличение частоты ДКА в случае применения емпаглифлозину в дозах 10 мг и 25 мг в дополнение к инсулину по сравнению с плацебо.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Препарат ДЖАРДИНС не следует применять пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 или клиренсом креатинина (КК) ниже 60 мл / мин. Для пациентов, которые хорошо переносят емпаглифлозин и в которых рШКФ стабильно ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 или КК ниже 60 мл / мин дозу емпаглифлозину следует скорректировать или поддерживать на уровне 10 мг 1 раз в сутки. Емпаглифлозин следует отменить, если рШКФ стабильно ниже 45 мл / мин / 1,73 м2 или КК ниже 45 мл / мин.

Емпаглифлозин не следует применять пациентам с ТСХНН или пациентам на диализе, поскольку ожидается, что препарат не будет эффективным в таких пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Мониторинг функции почек

Учитывая механизм действия, гликемический эффективность емпаглифлозину зависит от функции почек .

Рекомендуется провести оценку функции почек следующим образом:

- до начала применения емпаглифлозину и периодически во время лечения, то есть по крайней мере 1 раз в год (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические» и «Фармакокинетика»);

- до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказать неблагоприятное влияние на функции почек .

поражение печени

Во время клинических исследований были сообщения о поражении печени при применении емпаглифлозину. Причинно-следственная связь между емпаглифлозином и поражением печени не установлен .

повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдается при лечении емпаглифлозину (см. Раздел «Побочные реакции»).

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости

Учитывая механизм действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, что сопровождает лечебную глюкозурия, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. Раздел «Фармакологические»). Препарат следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное емпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, которые применяют антигипертензивные лекарственные средства и имеют гипотонию в анамнезе, или пациентам в возрасте от 75 лет.

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (таких как желудочно-кишечные заболевания), пациентам, получающим емпаглифлозин, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применения электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения емпаглифлозином к устранению потери жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Влияние емпаглифлозину на вывод глюкозы с мочой связан с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Большинство таких пациентов, получавших емпаглифлозин, имели побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости, по сравнению с пациентами группы плацебо (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходима специальная внимание к объему межклеточной жидкости в случае одновременного применения лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (например диуретиков, АПФ-ингибиторов).

Опыт применения пациентам в возрасте от 85 лет ограничен. Применение емпаглифлозину этой категории пациентов не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции мочевыводящих путей

Согласно данным объединенных плацебо контролируемых исследований, продолжавшихся от 18 до 24 недель, общая частота инфекций мочевых путей, зарегистрированных как нежелательные явления, была подобной у пациентов, получавших емпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо, и выше у пациентов, получали емпаглифлозин 10 мг (см. раздел «Побочные реакции»). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение емпаглифлозином. Должны рассмотреть необходимость временного прекращения лечения емпаглифлозином пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности ( гангрена Фурнье )

Во время послерегистрационных наблюдений были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известной как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, которые принимали ингибиторы SGLT2. Гангрена Фурнье - это редкая, но серьезная и потенциально опасна для жизни инфекция, которая требует неотложного хирургического вмешательства и назначение антибиотиков.

Пациентов следует сообщать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающихся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротический фасциит. В случае подозрения на гангрену Фурнье препарат ДЖАРДИНС следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутация нижних конечностей

В исследовании с другим ингибитором SGLT2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальца ноги). Неизвестно, является ли этот эффект общим для соответствующего класса лекарственных средств. Необходимо посоветовать пациентам с сахарным диабетом проводить профилактическое лечение заболеваний стоп.

сердечная недостаточность

Опыт применения емпаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса I-II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен; и нет опыта клинических исследований применения емпаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса ИИI-I V по NYHA. В течение EMPA - REG OUTCOME исследований было сообщено о 10,1% пациентов с сердечной недостаточностью начального уровня. Снижение кардиоваскулярной смертности у этих пациентов было сопоставимым с таковым у общей популяции.

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, принимающих ДЖАРДИНС тест на глюкозу в моче будет положительным в связи с механизмом действия препарата.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитолу (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля с содержанием 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ недостоверные при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозы мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

беременность

Данных по применению емпаглифлозину беременным женщинам нет. В качестве меры пресечения желательно избегать применения препарата ДЖАРДИНС в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает емпаглифлозин в грудное молоко. Препарат ДЖАРДИНС не следует применять во время кормления грудью.

репродуктивная функция

Исследование влияния препарата ДЖАРДИНС на фертильность человека не проводились.

Препарат ДЖАРДИНС имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентов следует информировать о риске гипогликемии, если ДЖАРДИНС применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и / или инсулином.

Безопасность и эффективность применения емпаглифлозину детям (в возрасте до 18 лет) не изучались, препарат не применяют этой категории пациентов.

дозировка

Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг емпаглифлозину 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми при сахарном диабете. Для пациентов, которые хорошо переносят емпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и которые имеют рШКФ ≥ 60 мл / мин / 1,73 м2 и требуют более строгого гликемического контроля, дозу можно увеличить до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг (см. Информацию ниже и раздел «Особенности применения»).

Когда емпаглифлозин применяют в сочетании с сульфонилмочевины или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины или инсулина в низких дозах, для того чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Учитывая механизм действия, гликемический эффективность емпаглифлозину зависит от функции почек. Корректировка дозы не требуется для пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации ≥ 60 мл / мин / 1,73 м2 или УК ≥ 60 мл / мин.

Емпаглифлозин не следует применять пациентам с рШКФ <60 мл / мин / 1,73 м2 или КК <60 мл / мин. Для пациентам, которые хорошо переносят емпаглифлозин и в которых рШКФ стабильно ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 или КК ниже 60 мл / мин дозу емпаглифлозину следует скорректировать или поддерживать на уровне 10 мг 1 раз в сутки. Емпаглифлозин следует отменить, если рШКФ стабильно ниже 45 мл / мин / 1,73 м2 или КК ниже 45 мл / мин (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»).

Емпаглифлозин не следует применять пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности или пациентам на диализе, поскольку предполагается, что препарат не будет эффективным в таких пациентов (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Действие емпаглифлозину усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения емпаглифлозину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы обусловлено возрастом пациента, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте от 85 лет применения емпаглифлозину не рекомендуется из-за ограниченного опыт применения (см. Раздел «Особенности применения»).

способ применения

Таблетки можно принимать с пищей или без еды, запивая водой, не разжевывая. В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент вспомнит однако не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Симптомы

В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг емпаглифлозину (эквивалентно 32-кратной самой рекомендуемой суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг емпаглифлозину (эквивалентно 4-кратной самой рекомендуемой суточной дозе) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не обусловили ни токсичности. Емпаглифлозин увеличивал вывода глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Выявлено увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения человеку доз 800 мг нет.

лечение

В случае передозировки следует начать лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Вывод емпаглифлозину путем гемодиализа не изучалось.

Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия при применении с сульфонилмочевины или инсулином.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших емпаглифлозин в ходе плацебо-контролируемых исследований, представленные в таблице 2.

Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и частотой возникновения. Частота возникновения определяется как очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100-<1/10), нечастые ( > 1 / 1000- <1/100), редкие ( > 1/10 000- <1 / 1000) или редкие (<1/10 000) и неизвестные (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 2

Побочные реакции (по данным плацебо-контролируемых исследований)

a Дополнительную информацию см. в подразделениях ниже.

b Увеличение среднего процента от исходного уровня холестерина 4,9% и 5,7% для емпаглифлозину 10 мг и 25 мг соответственно по сравнению с показателем в 3,5% для плацебо; холестерин ЛПВП 3,3% и 3,6% по сравнению с показателем в 0,4%; холестерин ЛПНП 9,5% и 10,0% по сравнению с показателем в 7,5%; триглицериды 9,2% и 9,9% по сравнению с показателем в 10,5%.

c Изменение среднего значения от базового уровня гематокрита была 3,4% и 3,6% для емпаглифлозину 10 мг и 25 мг соответственно по сравнению с 0,1% для плацебо. В ходе клинических исследований значения гематокрита возвращалось к базовому значению через 30 дней после прекращения лечения.

* См. «Особенности применения».

Описание некоторых побочных реакций

гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии при соответствующих исследований и была подобной при применении емпаглифлозину и плацебо в качестве монотерапии, как дополнение к метформина, как дополнение к пиоглитазона с метформином или без него, как дополнение к линаглиптину и метформина, а также в случае применения комбинации емпаглифлозину с метформином пациентам, впервые получавших лечение по сравнению с пациентами, которые применяли емпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты раньше. Повышение частоты легкой гипогликемии наблюдалось при введении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к метформина и сульфонилмочевины (емпаглифлозин в дозе 10 мг - 16,1%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 11,5%, плацебо - 8,

Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, что требует лечения)

Повышение частоты тяжелой гипогликемии не наблюдалось при применении емпаглифлозину по сравнению с плацебо в качестве монотерапии, как дополнение к метформина, как дополнение к метформина и препарата сульфонилмочевины и дополнения к пиоглитазона с метформином или без него, как дополнение к линаглиптину и метформина, а также в случае применения комбинации емпаглифлозину с метформином пациентам, впервые получавших лечение по сравнению с пациентами, которые применяли емпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты раньше. Повышение частоты тяжелой гипогликемии наблюдалось при введении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к базального инсулина с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (емпаглифлозин в дозе 10 мг - 0%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,3%, плацебо - 0% при первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; емпаглифлозин в дозе 10 мг - 0%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,3%, плацебо - 0% в ходе 78-недельного исследования) и как дополнение к инсулину в дозированном шприце с метформином или без него (емпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,5%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5%, плацебо - 0,5% при первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; емпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,6%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5%, плацебо - 1,6% в ходе 52-недельного исследования). 5% при первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; емпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,6%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5%, плацебо - 1,6% в ходе 52-недельного исследования). 5% при первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; емпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,6%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5%, плацебо - 1,6% в ходе 52-недельного исследования).

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов возникали чаще при применении емпаглифлозину (емпаглифлозин в дозе 10 мг - 4,0%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 3,9%) по сравнению с плацебо (1,0%). Эти инфекции возникали чаще у женщин, получавших емпаглифлозин по сравнению с такими в группе плацебо; у мужчин разница в частоте была менее выраженной. Инфекции половых путей были легкими или умеренными по интенсивности.

Повышенное выделение мочи

Повышенное выделение мочи (включая предварительно определенные сроки - поллакиурия, полиурия и никтурия) чаще наблюдалось у пациентов, получавших емпаглифлозин (емпаглифлозин в дозе 10 мг - 3,5%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 3,3%) по сравнению с пациентами в группе плацебо (1,4%). Повышенное выделение мочи было частью легкой или умеренной по интенсивности. Частота случаев никтурия походила при приеме плацебо и емпаглифлозину (<1%).

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей, о которых сообщалось как о нежелательных явлениях, была подобной у пациентов, получавших емпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%), и выше при применении емпаглифлозину в дозе 10 мг ( 8,8%). По сравнению с плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще возникали при применении емпаглифлозину у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была подобной у пациентов, получавших емпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей возникали чаще у женщин, получавших емпаглифлозин по сравнению с плацебо; у мужчин разницы не было.

Уменьшение объема межклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки - снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотония и обмороки) была подобной у пациентов, получавших емпаглифлозин (емпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,6%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота случаев уменьшения объема межклеточной жидкости была повышенной у пациентов в возрасте от 75 лет, получавших емпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) или емпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%) по сравнению с плацебо (2,1 %).

Повышение уровня креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышение уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была подобной при применении емпаглифлозину и плацебо (повышение уровня креатинина в крови: емпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,6%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,1%, плацебо - 0,5%, снижение скорости клубочковой фильтрации: емпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,1%, емпаглифлозин в дозе 25 мг - 0%, плацебо - 0,3%).

Как правило, у пациентов, получавших емпаглифлозин, при длительном лечении первоначальное повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших емпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение рШКФ (среднее значение - 3 мл / мин / 1,73 м2). Таким образом, рШКФ пидтрмувалась течение непрерывного лечения. Средняя рШКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжелые нарушения гемодинамики могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с действующим законодательством.

фармакодинамические взаимодействия

диуретики

Емпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотонии (см. Раздел «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличить риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендовано снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с емпаглифлозином (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на емпаглифлозин

Данные иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Емпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Емпаглифлозин транспортируется с участием Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Одновременное применение емпаглифлозину с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин- дифосфоглюкуроносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации емпаглифлозину в плазме крови на 26% и увеличение AUC на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (в том числе индукции рифампицином или фенитоином) на емпаглифлозин не изучали. Сопутствующее лечение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из потенциальный риск снижения эффективности. Если индуктор ферментов UGT должен быть одновременно введен мониторинг гликемического контроля для оценки реакции на ДЖАРДИНС целесообразно.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1 / 1B3 in vitro , показало, что после совместного применения Cmax емпаглифлозину повышалась на 15%, а AUC уменьшалась на 59% . Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирования транспортеров OATP1B1 / 1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение на Cmax 75% уменьшение AUC емпаглифлозину на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние емпаглифлозину при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на емпаглифлозин.

Исследование взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что на фармакокинетику емпаглифлозину не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида .

Влияние емпаглифлозину на другие лекарственные средства

По данным исследований in vitro , емпаглифлозин не ингибируется, а не инактивирует но не индуцирует изоформы CYP450. Емпаглифлозин не ингибируется UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственного взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с емпаглифлозином и сопутствующее введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Емпаглифлозин не ингибируется P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro , маловероятно, что емпаглифлозин повлечет взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и емпаглифлозину обусловило до 6% увеличение AUC и 14% увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Емпаглифлозин не ингибируется транспортеры поглощения в человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственного взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятной.

Исследование взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что емпаглифлозин не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов .

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в перфорированном блистере, по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.