Даксас таблетки инструкция по применению

действующее вещество: roflumilast;

1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта;

Вспомогательные вещества: лактозa моногидрат, крахмал кукурузный повидон (К 90) магния стеарат.

пленочная оболочка: гипромеллоза 2910; макрогол 4000; титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е 172).

Леницштрассе 70-98, Ораниенбург, Бранденбург, 16515, Германия / Lehnitzstrasse 70-98, Oranienburg, Brandenburg, 16515, Germany.

Фармакологические.

механизм действия

Рофлумиласт - ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ). Механизм действия лекарственного средства заключается в подавлении ФДЕ4 и действия на основной циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - симбионтов ферментов, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые важны в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлена ​​на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярный диапазоне. Сродство к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

фармакодинамические эффекты

Ингибирования ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослабление связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток гладких мышц легочных сосудов и дыхательных путей, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзимы В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступления нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев, сенсибилизированных эндотоксином.

Фармакокинетика .

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного метаболита - N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в подавлении ФДЕ4 in vivo , фармакокинетические свойства лекарственного средства базируются на общем подавлении активности ФДЕ4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

абсорбция

Биодоступность рофлумиласта после приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальная плазменная концентрация (max) рофлумиласта достигается через 1:00 (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксида рофлумиласта - через 8:00 (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общее ингибирования ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на 1:00 и снижает С max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на tmax и максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта.

распределение

Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы лекарственного средства - 500 мкг рофлумиласта - составляет около 2,9 л / кг массы тела.

Благодаря своим физико-химическим свойствам рофлумиласт легко распределяется в органах и тканях, в том числе в жировой ткани мышей, хомяков и крыс. По ранним этапом распределения с выраженным проникновением в ткани следует этап выраженного вывода из жировой ткани, скорее всего, в результате активного метаболизма исходного вещества в N-оксида рофлумиласта. Исследования на крысах с применением радиоактивно меченого рофлумиласта свидетельствуют также о низком способность к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Признаки характерного накопления или содержание рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани отсутствуют.

метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы ИИ (связывание). N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз превышает AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo .

Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинической взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и 3А4. На основании дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4 / 5, 4А9 / 11 поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не влечет к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4 / 5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.

вывод

Клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л / час. При пероральном приеме средний эффективный период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация в плазме крови достигается через 4 дня последовательного приема один раз в сутки для рофлумиласта, и через 6 дней для N-оксида рофлумиласта. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% - в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов

Общее ингибирование ФДЕ4 возрастает у пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У лиц, которые курят, общее ингибирования ФДЕ4 несколько снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуется коррекции дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, в которых применение лекарственного средства может привести к повышению экспозиции и к устойчивой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечение лекарственным средством Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общее ингибирования ФДЕ4, что определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo , было на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела <60 кг по сравнению с общей популяцией пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

почечная недостаточность

Общее ингибирование ФДЕ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл / мин). Корректировать дозы не требуется.

печеночная недостаточность

Фармакокинетику рофлумиласта в дозе 250 мкг один раз в сутки исследовали у 16 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (степень А и В по шкале Чайлд - Пью). Общее ингибирование ФДЕ4 увеличилось примерно на 20% у пациентов, имеющих печеночную недостаточность степени А по шкале Чайлд - Пью, и примерно на 90% у пациентов, имеющих печеночную недостаточность степени В по шкале Чайлд - Пью. Имитационные эксперименты свидетельствуют о пропорциональности доз 250 и 500 мкг рофлумиласта у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени. Пациенты, имеющие печеночную недостаточность степени А по шкале Чайлд - Пью, должны с осторожностью применять препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). пациентамс печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд - Пью) противопоказано применять рофлумиласт (см. раздел «Противопоказания»).

Для поддерживающей терапии при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) тяжелой степени (объем форсированного выдоха за первую секунду [ОФВ1] после применения бронходилататора менее 50% от должного), что связано с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОБЛ в анамнезе как дополнительное средство при бронходилатирующим терапии.

Повышенная чувствительность к рофлумиласта или другим компонентам препарата.

Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд - Пью).

Перед началом лечения всех пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и о мерах для безопасного применения лекарственного средства Даксас® и выдать памятку для пациентов.

Лекарственные средства для оказания экстренной помощи

Лекарственное средство Даксас® не назначается для оказания экстренной помощи при острых бронхоспазмах.

Снижение массы тела

Во время 1-летних исследований (M2-124, M2-125) у пациентов, принимавших рофлумиласт, чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема рофлумиласта у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

У пациентов со сниженной массой тела следует проверять ее во время каждого визита к врачу. Пациентам следует рекомендовать регулярно проверять свой вес. В случае клинически значимого снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием рофлумиласта и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические состояния

Учитывая отсутствие соответствующего опыта лечения рофлумиласта не следует начинать, а начатое лечение следует прекратить пациентам с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, онкологическими заболеваниями (по исключением базальноклеточный карциномы) и пациентам, которые принимают иммунодепрессивные лекарственные средства (например метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт) или получают длительную терапию пероральными ГКС, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия. Опыт применения лекарственного средства больным с латентными инфекциями, как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничено.

Исследование с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью (3-4 класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) не проводилось, поэтому применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется.

психические расстройства

Применение рофлумиласта связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбудимость и депрессия. У пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе наблюдались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство, обычно в первые недели лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно оценивать риски и пользу начала или продолжения терапии рофлумиласта, если пациент сообщает о симптомах психических расстройств, которые возникали ранее или существуют в настоящее время, а также если он применяет сопутствующие лекарственные средства, способные вызывать психические расстройства. Рофлумиласт не рекомендуется применять пациентам с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с суицидальными мыслями или поведением. Нужно проинформировать пациента и его смотрителей о необходимости сообщать врачу о любых изменениях в поведении или настроении, а также о появлении любых суицидальных мыслей. Если у пациента возникают новые или ухудшаются имеющиеся симптомы психических расстройств, а также в случае выявления суицидальных мыслей или попыток, рекомендуется прекратить лечение рофлумиласта.

стойка непереносимость

Поскольку побочные реакции, такие как диарея, тошнота, боль в животе и головные боли, возникающие преимущественно в первые недели лечения и обычно исчезают в течение дальнейшего лечения, необходимо пересмотреть целесообразность терапии рофлумиласта в случае стойкой непереносимости. Это может касаться определенных групп пациентов, у которых экспозиция лекарственного средства может быть выше, например женщин негроидной расы, которые не курят (см. Раздел «Фармакокинетика»), или пациентов, получающих терапию ингибиторами CYP1A2 / 2C19 / 3A4 (такими как флувоксамин и циметидин) или ингибитором цитохрома CYP1A2 / 3A4 эноксацином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Масса тела <60 кг

Применение рофлумиласта может привести к повышению риска возникновения расстройств сна (преимущественно бессонница) у пациентов с массой тела на исходном уровне <60 кг, поскольку у таких пациентов отмечается более высокая общая активность ингибирования фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЕ4) (см. Раздел «Побочные реакции »).

теофиллин

Клинические данные по одновременному применению с теофиллином для поддерживающей терапии отсутствуют. Поэтому одновременное применение лекарственного средства с теофиллином Не рекомендуется.

Лактоза

Лекарственное средство Даксас® содержит лактозу (1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 188,72 мг лактозы (в форме моногидрата)). Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение лекарственного средства Даксас ® не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию.

беременность

Клинические данные по применению лекарственного средства беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас® не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Рофлумиласт проникает через плаценту у беременных крыс.

кормление грудью

Имеющиеся фармакокинетические исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания лекарственного средства в организм ребенка во время кормления грудью, поэтому Даксас® не следует применять кормящим грудью.

фертильность

При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не влиял на показатели спермы или половые гормоны в течение 3-х месяцев лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Лекарственное средство Даксас® не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Не применяется Даксас® детям (в возрасте до 18 лет) по показаниям ХОБЛ.

дозы

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться применение лекарственного средства в течение нескольких недель.

Клинические исследования с применением лекарственного средства Даксас® продолжались в течение 1 года.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуют коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуют коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинических данных по применению лекарственного средства Даксас® пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд - Пью) недостаточно для установления рекомендаций по коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому таким пациентам следует применять Даксас® с осторожностью .

Пациентам с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд - Пью) Даксас® противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).

способ применения

Для перорального применения.

Таблетку глотают и запивают водой. Принимать препарат следует ежедневно в одно и то же время. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Симптомы

Во время исследований фазы И после однократного приема лекарственного средства в дозах 2500 мкг и 5000 мкг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) часто наблюдались следующие симптомы: головная боль, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, учащенное сердцебиение, слабость и головокружение, потливость, артериальная гипотензия.

лечение

В случае передозировки рекомендовано проводить соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт значительной степени связывается с белками, гемодиализ, вероятно, не является эффективным методом его вывода. Неизвестно, выводится рофлумиласт при перитонеальном диализе.

Резюме профиля безопасности

При проведении клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали побочные реакции после приема рофлумиласта (по сравнению с 5% пациентов в группе применения плацебо). Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: диарея (5,9%), уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%) и головная боль (1,7%) . Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер. Они возникали преимущественно в течение первых недель лечения и обычно исчезали при дальнейшем лечении.

Сводная таблица побочных реакций

Приведенные в таблице побочные реакции классифицированы по частоте возникновения в соответствии с медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1 000), очень редко (<1 / 10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В рамках каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции на рофлумиласт по данным клинических исследований ХОБЛ и опыта послерегистрационного применения

Описание отдельных побочных реакций

* Во время клинических исследований и послерегистрационного применение было зарегистрировано редкие случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Нужно проинформировать пациента и его смотрителей о необходимости сообщать врачу о возникновении любых суицидальных мыслей (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие особые категории пациентов

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (преимущественно бессонница) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,9% по сравнению с 2,3% ). Среди пациентов в возрасте до 75 лет частота также была выше у тех, кто принимал рофлумиласт по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,1% и 2,0%).

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (преимущественно бессонница) у пациентов с массой тела <60 кг, которые получали рофлумиласт, была выше, чем у тех, кто получал плацебо (6,0% по сравнению с 1, 7%). Среди пациентов с массой тела ≥ 60 кг частота составляла 2,5% в группе применения рофлумиласта и 2,2% в группе плацебо.

Одновременное применение антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (МХТД)

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев уменьшения массы тела, снижение аппетита, головной боли и депрессии, которые наблюдались у пациентов, получавших рофлумиласт одновременно с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия (МХТД), ингаляционными кортикостероидами (ИКС) и бета -2-агонистами длительного действия (БАТД), была выше, чем у пациентов, которые одновременно получали только рофлумиласт, ИКС и БАТД. При одновременном применении БАТД разница в частоте возникновения реакций между группами рофлумиласта и плацебо была количественно выше по уменьшению массы тела (7,2% против 4,2%), снижение аппетита (3,7% против 2,0%), головной боли ( 2,4% против 1,1%) и депрессии (1,4% против 0,3%).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы сообщений.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов. Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисления рофлумиласта к N-оксида рофлумиласта с помощью ферментов CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЕ4, поэтому после приема рофлумиласта внутрь общее ингибирования ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.

Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 / 3A4 эноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2 / 2C19 / 3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 25%, 47% и 59% соответственно. Исследуемая доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение лекарственного средства Даксас ® с этими активными веществами может вызвать повышение экспозиции лекарственного средства и устойчивую непереносимость. В таком случае необходимо пересмотреть целесообразность лечения лекарственным средством Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Прием индуктора ферментов цитохрома Р450 рифампицина вызвал снижение общего ингибирования ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, лечение лекарственным средством Даксас ® не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450.

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 8% (см. Раздел «Особенности применения»). При исследованиях взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общее ингибирования ФДЕ4 увеличилось на 17%. Пациентам, принимающим эти активные вещества, коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось взаимодействия лекарственного средства с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и с пероральными формами монтелукаста, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.

Одновременный прием с антацидами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не влиял на всасывание и фармакокинетику рофлумиласта или его N-оксида.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.