Бортезомиб Алвоген порошок инструкция по применению

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 1 мг или 3,5 мг.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), азот * (* используется в качестве инертного газа).

К / Кастелло, н.1, Пол. Лес Салинас, Сан Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Фармакологические.

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому с периодом полувыведения 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция . После болюсного введения доз 1 мг / м2 и 1,3 мг / м2 у пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина> 50 мл / мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл соответственно. При последующих введениях средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1 мг / м2 и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / м2.

После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг / м2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Максимальная концентрация (max) после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после введения (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99 и 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Распределение. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 л при одно- или многократном введении 1 мг / м2 или 1,3 мг / м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Бортезомиб-деборовани метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод . Период полувыведения бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1 мг / м2 и 1,3 мг / м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч - после следующих доз 1 мг / м2 и 1,3 мг / м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения, с участием пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / м2.

Легкая степень нарушения функций печени не менял площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (КК) на следующие группы: норма (УК ≥ 60 мл / мин / 1,73м2, n = 12), легкие нарушения (УК = 40 59 мл / мин / 1,73м2, n = 10), нарушение функций средней тяжести (КК = 20-39 мл / мин / 1,73м2, n = 9) и тяжелые (КК <20 мл / мин / 1,73м2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м2 2 раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставимой во всех группах.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклитиннои лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае если препарат применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие предостережения. Бортезомиб Алвоген - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при манипуляциях с бортезомиба, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб Алвоген следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ бортезомиба АЛВОГЕН Интратекально.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Если бортезомиб применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное введение. Были летальные случаи из непреднамеренное интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб 1 мг применяют только внутривенно; 3,5 мг - только для внутривенного или подкожного введения. Не используйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомиба очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичности, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались редкие случаи непроходимости кишечника. Таким образом, пациенты с запором нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии препаратом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в ​​начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов <75000 / мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000 / мкл в течение исследований, в том числе у 14% <10000 / мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов>

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (ВR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений минимум III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме ВR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата. Следует приостановить терапию бортезомиба, если количество тромбоцитов снижается до <25000 / мкл при монотерапии или в ≤ 30000 / мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза / риск от лечения, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме ВR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, которые лечатся бортезомиба. У пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон. Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме ВR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Бортезомиб следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомиба. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомиба. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомиба. Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомиба. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы. Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимых диагностических мероприятий. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения Бортезомиб следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечения очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения бортезомиба.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомиба часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим лекарственным средством. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. Ч. Диабетической или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания. при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания. при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе). Сообщалось о случаях Созе у пациентов, которые лечатся бортезомиба. Созе является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении Созе лечения бортезомиба нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением врача.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшение существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечением бортезомиба.

В исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и бортезомиба при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средним и тяжелым степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Со стороны печени . Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомиба одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Такие пациенты следует установить тщательный контроль и принять необходимые меры.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции. Иммунокомплексных-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомиба. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомиба, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенткам, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по применению талидомида.

кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомиба.

фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиб очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической / постуральной гипотензии или нарушением зрения, редко - обмороком. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям не установлены.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)

Монотерапия.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1,3 мг / м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й на 4-й, 8-й и 11-й дни с последующей 10-дневным перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не в полной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения бортезомиба в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомиба необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м2 снизить до 1 мг / м2; 1 мг / м2 снизить до 0,7 мг / м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомиба

* На основании изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1,3 мг / м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й на 4-й, 8-й и 11-й дни с последующей 10-дневным перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг / м2 в 4-й день цикла лечения бортезомиба путем 1-часовой инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

За дополнительной информацией обратитесь к инструкции по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1,3 мг / м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й на 4-й, 8-й и 11-й дни с последующей 10-дневным перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомиба.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. За дополнительной информацией обратитесь к инструкции по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии приведены выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют внутрь в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Применять 9 циклов лечения данной комбинацией.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Б - бортезомиб; М - мелфалан; П - преднизон.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном .

Перед началом нового цикла лечения:

- количество тромбоцитов составляет ≥ 70 × 109 / л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0 × 109 / л;

- негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Для дополнительной информации о мелфалана и преднизона см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12- 28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Талидомид применяют внутрь в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки начиная с второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Б - бортезомиб; Д - дексаметазон; Т - талидомид.

а дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые подлежат трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.

При необходимости применения бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами информации по коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях к применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения В R - CAP )

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Такие лекарственные средства применяют путем внутривенных инфузий в первую день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомиба: ритуксимаб в дозе 375 мг / м2, циклофосфамид - 750 мг / м2, доксорубицин - 50 мг / м2.

Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомиба.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

- количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл / мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл / мкл,

- количество тромбоцитов составляет ≥ 75 000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки,

- уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл,

- негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение бортезомиба при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с предварительно не леченных мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года, и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы ВR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомиба с дозы 0,7 мг / м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина> 20 мл / мин / 1,73 м2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл / мин / 1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

1 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного введения.

3,5 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного или подкожного введения.

Случайные интратекального введения препарата приводили к летальному исходу.

введение

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

подкожные инъекции

Воссозданный раствор бортезомиба (3,5 мг) вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90 °. При проведении следующих инъекций места инъекций следует менять.

В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3,5 мг следует воспроизводить в концентрации 1 мг / мл вместо 2,5 мг / мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Инструкция по приготовлению раствора.

Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для введения перед применением содержимое флакона растворить в 1 мл (для дозировки 1 мг) и в 3,5 мл (для дозировки 3,5 мг) 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворения лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона (3,5 мг) растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или изотропные препараты) и температуру тела.

Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомиба нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Инфекции и инвазии: опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями) пневмония простой герпес грибковая инфекция; инфекции; бактериальные инфекции; сепсис (включая септический шок); бронхопневмония; герпесвирусная инфекция; герпетический менингоэнцефалит; бактериемия (включая стафилококковой) ячмень; грипп; воспаление подкожной клетчатки; инфекции, связанные с устройством ввода; инфекции кожи; ушные инфекции; стафилококковая инфекция; зубная инфекция; менингит (включая бактериальный) вирусная инфекция Эпштейна-Барр; генитальный герпес тонзиллит; мастоидит; поствирусний синдром усталости.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы): злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, гриппоподобный микоз, доброкачественное новообразование.

Со стороны крови: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексных-опосредованные реакции ИИИ типа.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушения секреции АДГ, гипотиреоз.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов, синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента *, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушения уровня мочевой кислоты, сахарный диабет , задержка жидкости, гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя.

Со стороны психики: расстройства настроения, тревожное расстройство, расстройства сна, психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение, суицидальные идеи, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обмороки), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль, тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушения координации и равновесия, потеря памяти "памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром оборотной задней энцефалопатии, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпесна невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов, паросмия, кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т .ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, инсульта,поражения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Со стороны органа зрения: отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит, глазные кровотечения, раздражение глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, ощущение боли, увеличение слезотечение, выделения из глаз, поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома , другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва, различные степени ухудшения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха: вертиго, дизакузия (в т. Ч. Тинит), ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах, ушная кровотечение, вестибулярный нейронита, другие заболевания уха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тампонада сердца, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальных экссудат) , кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия, трепетание предсердий, инфаркт миокарда, блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови, гематома (в т . ч. паранефральная),нарушения периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая очную), эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы:одышка, носовое кровотечение, инфекции нижних / верхних дыхательных путей, кашель, легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутриальвеолярный кровоизлияние, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота , ринорея, дисфония, свистящее дыхание, легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальная расстройства, гипокапния, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, желудочно-кишечное кровотечение (в т. Ч. Слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальный боль, боль в животе (в т. Ч. Желудочно-кишечный и боль в области селезенки), заболевания ротовой полости, метеоризм, панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отек губ, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. илеус), дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile), Ишемический колит, воспаление пищеварительного тракта, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики, заболевания слюнных желез, острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала , атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образования пузырьков в ротоглотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стул.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение активности печеночных ферментов, гепатотоксичность (в т. Ч. Расстройства печени), гепатит, холестаз, печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, ЦМВ гепатит, печеночный кровоизлияние, холелитиаз.

Со стороны кожи: сыпь, зуд, эритема, сухость кожи, мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный, нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, болезни волос, петехии, экхимозы, раздражение кожи , пурпура, затвердевания кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни, акне, волдыри, нарушение пигментации кожи, кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, фотосенсибилизация, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроза, язвы кожи, заболевания ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, боли в конечностях, мышечная слабость, подергивание мышц, опухание суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, чувство тяжести, рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление костно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия, раздражение мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы: вагинальное кровотечение, генитальный боль, эректильная дисфункция, тестикулярные расстройства, простатит, нарушения молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: аплазия, мальформации пищеварительного тракта, ихтиоз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия; повышенная утомляемость; астения отеки (в т. ч. периферические) озноб; боль лихорадка, нарушения общего физического здоровья; отек лица; реакции в месте инъекции; заболевания слизистых оболочек боль в грудной клетке нарушение походки; ощущение холода; экстравазация; осложнения, связанные с катетером; ощущение жажды дискомфорт в грудной клетке ощущение изменения температуры тела боль, связанная с инъекцией; летальный исход (включая внезапную смерть) полиорганная недостаточность кровотечения в месте введения грыжа (в т. ч. хиатальна) ухудшение заживления; воспаления; флебит в месте инъекции; болезненность; язва; раздражение; некардиальных боль за грудиной; боль в месте введения катетера; ощущение инородного тела.

Лабораторные показатели: снижение массы тела, гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови, повышение уровня С-реактивного белка, отклонения от нормы газов крови, отклонения на ЭКГ (в т. Ч. Пролонгация интервала QT) , отклонения от нормы МЧС, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонения в анализе мочи.

Процедурные осложнения: падение, спутанность сознания, трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждения лица и суставов, ожоги, разрывы кожи, процедурный боль, радиационные поражения.

Хирургические и медицинские процедуры: активация макрофагов.

* Ухудшение состояния пациента - общий термин, определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклитинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг / м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (ВR-CAP) и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R -CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (ВR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомиба.

Инфекции и инвазии: пневмония, сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних / нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес, гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

Со стороны крови: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, гипокалиемия, нарушения уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: расстройства сна.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. Ч. Обмороки), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия, вегетативная нейропатия, нарушения вегетативной нервной системы.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха: дизакузия (в т. Ч. Тинит), вертиго, ослабление слуха (до глухоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция сердца (в т. Ч. Предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. Ч. Левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства (в т. Ч. кардиогенный шок), артериальная гипертензия / гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, икота, острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор, желудочно-кишечное кровотечение (в т. Ч. Слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальный боль, гастрит, язвы в ротовой полости, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление пищеварительного тракта, боли в животе (в т. ч. желудочно-кишечный боль в области селезенки), заболевания ротовой полости, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile ).

Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксичность (в т. Ч. Расстройства печени), печеночная недостаточность.

Со стороны кожи: болезнь волос, зуд, дерматит, высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели: гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение / уменьшение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклитинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб , циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционные лечения в комбинации с дексаметазоном и дексаметазон и талидомидом), наблюдалась периферическая нейропатия.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой

В ходе исследований у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения бортезомиба. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатии была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой введения. Также частота возникновения периферических нейропатии III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8%.

У пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней.

Частота случаев летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести преимущественно включали тромбоцитопения, нейропатии, анемию, диарею и запор. Наблюдалась периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не было отмечено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследования лекарственных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалана и преднизона в бортезомиб продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомиба на 17%. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

В ходе исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, пероральные противодиабетические средства, при лечении бортезомиба должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу противодиабетических препаратов.

3 года.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 ° С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8:00.

Несовместимость.

Не смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

По 1 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 6 мл или 3,5 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 10 мл, закупоренной резиновой пробкой и крышкой флип-офф. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.