Атордапин инструкция по применению

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Ліпідо-модифікувальні препарати; інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Атордапін показаний для профілактики серцево-судинних явищ у пацієнтів з гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.У випадку недостатньої ефективності гіполідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

Підвищена чутливість до дигідропіридинів*, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких допоміжних речовин;активні захворювання печінки або непояснені тривалі підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у 3 рази від верхньої межі норми;вагітність, годування груддю та жінкам дітородного віку, які не використовують відповідні протизаплідні засоби;у комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;тяжка артеріальна гіпотензія;у разі шоку (включаючи кардіогенний шок);обструкція шляху відтоку з лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарду;нестабільна стенокардія та у період протягом 8 днів після інфаркту міокарда;*амлодипін – блокатор кальцієвих каналів, похідна дигідропіридину.

Серцева недостатністьПацієнтам із серцевою недостатністю слід призначати з обережністю. В довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) частота виникнення набряку легенів у пацієнтів, яких лікували амлодипіном, була вищою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. розділ Фармакологічні властивості). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення майбутніх серцево-судинних ускладнень та смертності.Вплив на печінкуПечінкові проби необхідно проводити перед початком лікування, періодично після початку та у разі виникнення симптомів, що вказують на ураження печінки. У випадку підвищених рівнів трансаміназ необхідно проводити моніторинг до зникнення патологічних показників.У разі тривалого підвищення АЛТ або АСТ більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН), лікування необхідно припинити.У зв’язку з наявністю аторвастатину у складі препарату, Атордапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем, пацієнтам з печінковою недостатністю та захворюванням печінки в анамнезі.Вплив на скелетні м’язи Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і викликати біль у м’язах, міозит та міопатію, яка може прогресувати до рабдоміолізу, що характеризується суттєвим підвищенням рівнів КФК (˃10 разів від ВМН), міоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до ниркової недостатності і в рідких випадках – до летального наслідку.Постійний контроль КК або інших ферментів м’язової тканини не потрібен пацієнтам без симптомів, які отримують статини. Але контроль КК рекомендується перед початком лікування будь-якими статинами пацієнтам з факторами ризику рабдоміолізу та пацієнтам із симптомами з боку м’язів, а також під час лікування статинами (див. нижче).Перед лікуваннямАтордапін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з факторами ризику рабдоміолізу. Рівень креатинкінази необхідно визначати перед початком лікування статинами в таких випадках:ниркова недостатність;гіпотиреоз;наявність в особистому анамнезі або сімейному анамнезі спадкових уражень м’язів;м’язова токсичність при застосуванні статинів або фібратів в анамнезі;захворювання печінки в анамнезі та/або при зловживанні алкоголем;у пацієнтів літнього віку (˃70 років) необхідність визначення КК залежить від наявності факторів ризику рабдоміолізу;ризик підвищення плазмових рівнів, наприклад при взаємодії або в особливих популяціях пацієнтів, включаючи генетичні субпопуляції.Ризик лікування потрібно зіставити з можливою користю. Також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо рівні КК суттєво підвищені (˃5 разів від ВМН) на початку, лікування не можна починати.Вимірювання креатинфосфокіназиНе можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна. Під час лікуванняПацієнтам необхідно відразу повідомляти про безпричинний біль у м’язах, судоми в м’язах або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. Якщо виникають такі симптоми під час лікування пацієнта препаратом Атордапін, необхідно визначити рівень КК. Якщо рівні КК будуть суттєво підвищеними (˃5 разів від ВМН), необхідно припинити лікування.Якщо симптоми з боку м’язів тяжкі і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень КК підвищений ≤ 5 разів від ВМН, необхідно розглянути доцільність припинення лікування.Якщо симптоми зникають і рівень КК повертається до нормального, можна продовжити лікування препаратом Атордапін в найнижчій дозі та з ретельним моніторингом рівня КК. Якщо виявлено клінічно значуще збільшення рівнів КФК (>10 х ВМН) або якщо діагностовано чи підозрюється наявність рабдоміолізу, лікування препаратом Атордапін необхідно відмінити.Амлодипін не впливає на лабораторні параметри.Цукровий діабетПевний досвід застосування вказує на те, що статини підвищують рівень глюкози крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету може виникнути гіперглікемія, яка потребуватиме медичної допомоги. Однак цей ризик переважується зменшенням ризику з боку судин при застосуванні статинів і, таким чином, не може бути причиною припинення лікування статинами. Пацієнтам з групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, ІМТ˃30 кг/м2, підвищення рівнів тригліцеридів, гіпертензія) потрібіен клінічний та біохімічний контроль згідно з національними рекомендаціями.Одночасне лікування іншими лікарськими засобамиЯк і при застосуванні інших засобів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищується при застосуванні препарату Атордапін разом з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину, такими як: сильні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). Ризик міопатії також підвищується при одночасному застосуванні геміфіброзилу та інших похідних фібрової кислоти, еритроміцину, ніацину та езетимібу. Якщо можливо, застосовують альтернативні варіанти лікування. Якщо одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом Атордапін є необхідним, користь і ризик такого лікування необхідно ретельно зважувати, також рекомендується ретельний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Комбінація аторвастатину та фузидової кислоти не рекомендується. Тимчасове припинення лікування аторвастатином може бути доцільним при лікуванні фузидовою кислотою (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Профілактика інсульту шляхом агресивного зменшення рівнів холестерину (SPARCL)У ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС), з нещодавнім інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА), була більш висока частота виникнення геморагічного інсульту у пацієнтів, які почали отримувати аторвастатин у дозі 80 мг у порівнянні з плацебо. Підвищений ризик особливо відмічався у пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом при включенні в дослідження. Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та користі аторвастатину 80 мг сумнівний, і потенційний ризик геморагічного інсульту необхідно ретельно зважувати перед початком лікування.Інтерстиційне захворювання легенів. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про виключні випадки інтерстиційного захворювання легенів, особливо при тривалій терапії. Представлені характеристики можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, втрата ваги та лихоманка). Якщо виникла така підозра на розвиток інтерстиційного захворювання легенів, статини необхідно відмінити.

Аторвастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби (див. розділ Протипоказання).Вагітність.Безпека застосування вагітним жінкам не досліджувалася. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину за участі вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Застосування аторвастатину під час вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти, або якщо є підозра, що жінка вагітна. Застосування препарату слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна. При виявленні вагітності під час лікування прийом препарату Атордапін необхідно припинити. Годування груддю.Невідомо, чи проникає амлодипін і аторвастатин (або їх метаболіти) у материнське молоко. Через ризик виникнення тяжких побічних реакцій, жінкам, що застосовують Атордапін, слід утримуватись від годування груддю (див. розділ Протипоказання). Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю (див. розділ Протипоказання). Фертильність. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.Немає повідомлень про вплив аторвастатину на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату пацієнтам слід враховувати можливість виникнення запаморочення, головного болю, втоми, нудоти.

Атордапін призначений для перорального застосування. Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг один раз на добу.Якщо встановлено, що контроль артеріального тиску недостатній, можна застосовувати дозу 10 мг/10 мг 1 раз на добу. Дозу можна застосовувати у будь-який час доби одночасно з прийомом їжі або окремо.Атордапін можна застосовувати які монотерапію або в комбінації з антигіпертензивними препаратами, але його не можна приймати в комбінації з іншими блокаторами кальцієвих каналів або іншими статинами.Необхідно уникати комбінації препарату Атордапін та фібратів (див. розділи Особливості застосування та Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Пацієнти похилого вікуНемає необхідності коригувати дозу для пацієнтів похилого віку.Печінкова недостатністьАтордапін протипоказаний пацієнтам з захворюванням печінки в активній формі (див. розділ Протипоказання).Ниркова недостатністьНемає необхідності у корекції дози для пацієнтів з порушеною функцією нирок (див. розділи Особливості застосування та Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Комбінації з іншими лікарськими засобамиПри одночасному прийомі з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Діти.Безпека та ефективність препарату Атордапін для дітей не встановлені, тому не рекомендується застосувати Атордапін цій популяції.

Інформація стосовно передозування фіксованою комбінацією амлодипіну/аторвастатину у людей відсутня.АмлодипінДосвід передозування амлодипіну у світі серед людей обмежений. Сильне передозування може призвести до сильної периферичної вазодилатації з подальшою суттєвою, можливо тривалою, системною гіпотензією. Будь-яка гіпотензія, пов’язана із передозуванням амлодипіном, вимагає моніторингу у кардіологічному відділенні інтенсивної терапії. Вазоконстриктор може допомогти відновити тонус судин та артеріальний тиск. Амлодипін не піддається діалізу. АторвастатинСпеціального лікування передозування аторвастатином немає. У випадку передозування пацієнта необхідно лікувати симптоматично і проводити підтримувальні заходи відповідно до вимог. Функцію печінки та рівні сироваткової КК необхідно контролювати. У зв’язку з поширеним зв’язуванням препарату з білками плазми, не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Небажані явища, подані за системами органів MedDRA та частотою, визначено окремо для амплодипіну та аторвастатину.Дуже часто: ³ 1/10.Часто: ³ 1/100 до < 1/10.Нечасто: ³ 1/1,000 до < 1/100.Рідко: ³ 1/10,000 до < 1/1,000.Дуже рідко: ˂1/10,000.Не відомо: неможливо визначити на основі існуючих даних. Органи та системи Побічні ефекти   Частота Амлодипін Аторвастатин Інфекції та інвазії Назофарингіт - Часто Кров та лімфатична система Лейкопенія Дуже рідко - Тромбоцитопенія Дуже рідко Рідко Імунна система Гіперчутливість Дуже рідко Часто Анафілактична реакція - Дуже рідко Обмін речовин та травлення Гіпоглікемія - Нечасто Гіперглікемія* Дуже рідко Часто Збільшення ваги Нечасто Нечасто Зменшення ваги Нечасто - Анорексія - Нечасто Психічні розлади Безсоння Нечасто Нечасто Зміни настрою (включаючи тривогу) Нечасто - Нічні кошмари - Нечасто Депресія Нечасто Не відомо Сплутаність свідомості Рідко - Нервова система Сонливість Часто - Запаморочення Часто Нечасто Головний біль (особливо на початку лікування) Часто Часто Тремор Нечасто - Гіпестезія, парестезія Нечасто Нечасто Гіпертонус Дуже рідко - Периферична нейропатія Дуже рідко Рідко Амнезія - Нечасто Дисгевзія Нечасто Нечасто Екстрапірамідні синдроми Не відомо - Органи зору Нечіткий зір - Нечасто Порушення зору (включаючи диплопію) Часто Рідко Органи слуху та рівноваги Дзвін у вухах Нечасто Нечасто Втрата слуху - Дуже рідко Серцеві розлади Прискорене серцебиття Нечасто - Синкопе Нечасто - Стенокардія Рідко - Інфаркт міокарда Дуже рідко - Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь) Дуже рідко - Судинна система Приливи Часто - Гіпотензія Нечасто - Васкуліт Дуже рідко - Дихальна система Фаринголарингеальний біль - Часто Носова кровотеча - Часто Задишка Нечасто - Риніт Нечасто - Кашель Дуже рідко - Назофарингіт - Не відомо Інтерстиційне захворювання легенів, особливо при довготривалій терапії - Не відомо Шлунково-кишковий тракт Гіперплазія ясен Дуже рідко - Нудота Часто Часто Біль у животі Часто Нечасто Блювання Нечасто Нечасто Диспепсія Нечасто Часто Порушення функції кишечнику (включаючи діарею та закріп) Нечасто - Сухість у роті Нечасто - Дисгевзія Нечасто - Діарея, запор, метеоризм - Часто Гастрит Дуже рідко - Панкреатит Дуже рідко Нечасто Гепатобіліарна система Гепатит Дуже рідкі Нечасто Холестаз - Рідко Печінкова недостатність - Дуже рідко Підвищення рівнів печінкових ферментів (які найчастіше пов’язуються з холестазом) Дуже рідко - Шкіра та підшкірна клітковина Бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему Дуже рідко Рідко Набряк Квінке Дуже рідко - Мультиформна еритема Дуже рідко - Алопеція Нечасто Нечасто Геморагічний висип Нечасто - Зміна кольору шкіри Нечасто - Свербіж Нечасто Нечасто Висип Нечасто Нечасто Гіпергідроз Нечасто - Екзантема Нечасто - Кропив’янка Нечасто Нечасто Ангіоневротичний набряк Дуже рідко Рідко Ексфоліативний дерматит Дуже рідко - Фоточутливість Дуже рідко - Синдром Стівенса – Джонса Дуже рідко Рідко Токсичний епідермальний некроліз - Рідко Скелетні м’язи та сухожилля Набряк суглобів (включаючи набряк гомілкового суглоба) Часто Часто Артралгія, міалгія (див. розділ Особливості застосування) Нечасто Часто Судоми в м’язах, спазм м’язів Нечасто Часто Біль у спині Нечасто Часто Біль у шиї - Нечасто Біль у кінцівках - Часто М’язова слабкість - Нечасто Міозит (див. розділ Особливості застосування) - Рідко Рабдоміоліз, міопатія (див. розділ Особливості застосування) - Рідко Тендинопатія, рідко ускладнена розривами - Рідко Імуноопосередкована некротична міопатія   Невідомо (див. розділ Особливості застосування) Нирки та сечові шляхи Порушення сечовипускання, ніктурія, збільшена частота сечовипускання Нечасто - Репродуктивна система та молочні залози Еректильна дисфункція Нечасто Нечасто Гінекомастія Нечасто Дуже рідко Неспецифічні розлади та ускладнення в місці введення препарату Набряк Часто Нечасто Периферичний набряк Дуже часто   Втома Часто Нечасто Біль у грудях Нечасто Нечасто Астенія Часто Нечасто Біль Нечасто - Нездужання Нечасто Нечасто Гарячка (підвищення температури тіла) - Нечасто Лабораторні аналізи Підвищення рівнів печінкових ферментів: АЛТ, АСТ (які переважно відповідають холестазу) Дуже рідко Часто Підвищені рівні КК крові - Часто Присутність лейкоцитів у сечі - Нечасто * - Повідомлялося про випадки цукрового діабету при застосуванні певних статинів: частота залежить від наявності чи відсутності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі). 

Взаємодії, пов’язані з комбінованим застосуванням амлодипіну та аторвастатину Дослідження взаємодії препаратів, у якому застосовували 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровим пацієнтам, показало, що фармакокінетика амлодипіну не зазнає впливу при одночасному застосуванні препаратів. Не було виявлено жодного впливу амлодипіну на Сmax аторвастатину, але AUC аторвастатину збільшувалася на 18% (ІС90% [109-127%]) у присутності амлодипіну.Жодних досліджень взаємодії фіксованої комбінації амлодипін/аторвастатин та інших препаратів не проводилося, хоча проводилися дослідження окремо з амлодипіном та аторвастатином, що описано нижче.Взаємодії, пов’язані з амлодипіномНебажана комбінаціяДантролен (інфузія). У тварин стабільно спостерігаються випадки летальної фібриляції шлуночків при внутрішньовенному введенні верапамілу та дантролену. З цієї причини комбінації амлодипіну та дантролену необхідно уникати (див. розділ Особливості застосування).Комбінації, які вимагають запобіжних заходівБаклофен: підсилення антигіпертензивної дії. Необхідний контроль артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату у разі потреби.Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної чи помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.Індуктори CYP3A4. (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження плазмових рівнів блокаторів кальцієвих каналів у зв’язку з посиленням печінкового метаболізму цими стимуляторами. Необхідно проводити клінічний моніторинг, корекція дози амлодипіну з подальшою відміною.Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватись, що, в свою чергу, призводить до посилення гіпотензивної дії.Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів. Такролімус.Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.Симвастатин. Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину, або циклоспорину.Комбінації, перестороги щодо яких потрібно взяти до увагиБлокатори рецепторів альфа-1 в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підсилення гіпотензивного ефекту. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.Аміфостин: підсилення гіпотензивного ефекту через додаткові побічні ефекти.Антидепресант іміпрамін, нейролептики: антигіпертензивний вплив та ризик ортостатичної гіпотензії (небажаний вплив).Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro, залежний від препаратів, які можуть підсилити негативний ізотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну реакцію симпатичної нервової системи, яка підключається у разі надмірного гемодинамічного впливу.Кортикостероїди, тетракозактид: зменшення антигіпертензивної дії (ефект затримки води і натрію кортикостероїдів).Інші антигіпертензивні препарати: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатор, блокатор ангіотензину ІІ, діуретин, інгібітор АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилататорами необхідно призначати з обережністю. Силденафіл: разова доза силденафілу 100 мг у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну. Якщо амлодипін і силденафіл застосовувалися в комбінації, кожен препарат окремо чинив вплив на зниження тиску.У дослідженнях взаємодії також було показано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.Циклоспорин. Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які застосовуються одночасноАторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків (переносник речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1). Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, може призвести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину і підвищеного ризику міопатії. Ризик також підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть індукувати міопатію, такими як похідні фібрової кислоти та езетиміб (див. розділ Особливості застосування).Інгібітори CYP3A4Активні інгібітори CYP3A4 показали здатність суттєво підвищувати концентрацію аторвастатину (див. табл. 1 та спеціальну інформацію нижче). Необхідно уникати одночасного застосування активних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). У випадках, коли одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином не можна уникнути, необхідно застосовувати нижчі початкові та максимальні дози аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів (див. табл.1).Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. табл. 1). Підвищений ризик міопатії відмічався при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії, які б оцінювали впливи аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. Аміодарон і верапаміл відомі своєю здатністю пригнічувати дію CYP3A4, а одночасне застосування із аторвастатином може призвести до посиленого впливу аторвастатину. Таким чином, слід призначати меншу максимальну дозу аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4. Відповідний клінічний моніторинг рекомендується після початку або корекції дози інгібітору.Індуктори CYP3A4Одночасне застосування аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P450 3A (наприклад, ефавіренз, рифампін, звіробій) може призвести до зменшення плазмових концентрацій аторвастатину. У зв’язку з подвійним механізмом взаємодії рифампіну (стимуляція і пригнічення цитохромом Р450 ЗА переносника речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1) рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки відкладене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов’язувалося з суттєвим зменшенням плазмових концентрацій аторвастатину. Вплив рифампіну на концентрації аторвастатину в гепатоцитах не відомий і якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно ретельно контролювати стан пацієнта стосовно ефективності. Інгібітори транспортних білківІнгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. табл. 1). Вплив пригнічення переносника речовин, що засвоюються печінкою, на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зменшення дози і клінічний моніторинг ефективності (див. табл. 1).Гемфіброзил похідні фібрової кислоти Застосування фібратів як монотерапії іноді пов’язується з явищами, пов’язаними з м’язами, включаючи рабдоміоліз. Ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фібрової кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети, а стан пацієнта необхідно відповідним чином контролювати (див. розділ Особливості застосування).ЕзетимібЗастосування езетимібу як монотерапія пов’язується з явищами, пов’язаними з м’язами, включаючи рабдоміоліз. Таким чином, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.Колестипол Плазмова концентрація аторвастатину і його активних метаболітів була нижчою (приблизно на 25%), коли колестипол застосовувався одночасно з аторвастатином. Однак вплив на ліпіди був сильнішим, коли аторвастатин та колестипол застосовувалися разом, ніж при застосуванні кожного лікарського засобу окремо.Фузидова кислотаДослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, повідомлялося про явища, пов’язані з м’язами, включаючи рабдоміоліз, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти. Механізм цієї взаємодії не відомий. Пацієнтів необхідно більш ретельно контролювати, і може бути відповідною тимчасова відміна аторвастатину.Колхіцин.Незважаючи на те, що дослідження щодо взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, було зафіксовано кілька випадків виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином. Необхідно бути обережним при застосуванні цих препаратів одночасно.Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються одночасноДигоксин При застосуванні багаторазових доз дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважна концентрація дигоксину незначно підвищувалася. Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, слід ретельно контролювати.Пероральні протизаплідні засоби Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами створює підвищену плазмову концентрацію норетиндрону та етинілестрадіолу.ВарфаринУ клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину 80 мг на добу з варфарином викликало невелике зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів застосування, а повернення до норми відбувалося протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча випадки клінічно суттєвої взаємодії антикоагулянтів спостерігалися дуже рідко. Перед початком лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти необхідно визначати протромбіновий час, щоб підтвердити відсутності його суттєвої зміни. Після досягнення стабільного протромбінового часу, його можна контролювати через часові проміжки, які зазвичай рекомендовані пацієнтам, які отримують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або відміняється, необхідно повторити аналогічну процедуру. Лікування аторвастатином не пов’язувалося з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які приймають антикоагулянти.Таблиця 1. Вплив лікарських засобів, які застосовуються одночасно, на фармакокінетику аторвастатину. Лікарські засоби, які застосовуються одночасно, та режим дозування Аторвастатин Доза (мг) Зміна AUC1 Клінічна рекомендація2 Типранавір 500 мг 2 р./д. ритонавір 200 мг 2 р./д. 8 днів (дні 14-21-й) 40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день ↑ 9,4 рази Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, не перевищувати дозу 10 мг аторвастатину на добу. Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 днів 20 мг одноразово ↑ 7,9 разу Циклоспорин 5,2 мг/кг/доба, стабільна доза 10 мг 1 р./д. протягом 28 днів ↑ 8,7 разу Лопінавір 400 мг 2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 14 днів 20 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 5,9 разу Спеціальних рекомендацій немає. Атордапін містить 10 мг аторвастатину Кларитроміцин 500 мг 2 р./д., 9 днів 80 мг 1 р./д. протягом 8 днів ↑ 4,4 разу Саквінавір 400 мг 2 р./д. ритонавір (300 мг 2 р./д. з дня 5-7-го, збільшення до 400 мг 2 р./д. на 8-й день), дні 4-18 днів – 30 хв після прийому аторвастатину 40 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 3,9 разу Спеціальних рекомендацій немає. Атордапін містить 10 мг аторвастатину Дарунавір 300 мг 2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 9 днів 10 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 3,3 разу Ітраконазол 200 мг 1 р./д., 4 дні 40 мг ОД ↑ 3,3 разу Фосампренавір 700 мг 2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 14 днів 10 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 2,5 разу Фосампренавір 1400 мг 2 р./д., 14 днів 10 мг 1 р./д. протягом 4 днів ↑ 2,3 разу Нелфінавір 1250 мг 2 р./д., 14 днів 10 мг 1 р./д. протягом 28 днів ↑ 1,7 разу3 Спеціальних рекомендацій немає Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 р./д.4 40 мг, ОД ↑ 37% Одночасне вживання грейпфрутового соку у великій кількості та застосування аторвастатину не рекомендується Дилтіазем 240 мг 1 р./д., 28 днів 40 мг, ОД ↑ 51% Після початку або після корекції дози дилтіазему рекомендується відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів Еритроміцин 500 мг 4 р./д., 7 днів 10 мг, ОД ↑ 33%3 Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів Амлодипін 10 мг, одна доза 80 мг, ОД ↑ 18% Спеціальних рекомендацій немає Циметидин 300 мг, 4 р./д., 2 тижні 10 мг 1 р./д. протягом 2 тижнів ↓ менше ніж 1%3 Спеціальних рекомендацій немає Антацидна суспензія магнію та алюмінію гідроксиду, 30 мл 4 р./д., 2 тижні 10 мг 1 р./д. протягом 4 тижнів ↓ 35%3 Спеціальних рекомендацій немає Ефавіренз 600 мг 1 р./д., 14 днів 10 мг протягом 3 днів ↓ 41% Спеціальних рекомендацій немає Рифампін 600 мг 1 р./д., 7 днів (одночасне застосування) 40 мг, ОД ↑ 30% Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується паралельне одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, з клінічним моніторингом Рифампін 600 мг 1 р./д., 5 днів (окреме застосування) 40 мг, ОД ↓ 80% Гемфіброзил 600 мг 2 р./д., 7 днів 40 мг, ОД ↑ 35% Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів Фенофібрат 160 мг 1 р./д., 7 днів 40 мг, ОД ↑ 3% Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів Боцепревір 800 мг три рази на добу протягом 7 днів 40 мг одноразово ↑ 2,3 разу Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічний моніторинг цих пацієнтів. Під час одночасного прийому з боцепревіром доза аторвастатину не може перевищувати добову дозу 20 мг. 1 Зміни, представлені у разах, відображають просте співвідношення між одночасним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто, зміна в 1 раз = немає зміни). Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0% = немає зміни).2 Див. розділи Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та Особливості застосування стосовно інформації про клінічну значимість.3 Загальна еквівалентна активність аторвастатину.Збільшення позначено як “↑”, зменшення – “↓”1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза; 2 р./д. = два рази на добу; 4 р./д. = чотири рази на добу4 Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Вживання однієї склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також призводило до зменшення AUC на 20,4% активного ортогідрокси метаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (більше 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшували AUC аторвастатину в 2,5 разу і AUC активної частини (аторвастатин та метаболіти).Таблиця 2. Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які застосовуються одночасно Аторвастатин і режим дозування Лікарські засоби, які застосовуються одночасно Лікарський засіб/ Доза (мг) Зміна AUC1 Клінічна рекомендація 80 мг 1 р./д. протягом 10 днів Дигоксин 0,25 мг 1 р./д., 20 днів ↑ 15% Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, потрібно контролювати відповідним чином 40 мг 1 р./д. протягом 22 днів Пероральні контрацептиви 1 р./д., 2 місяці: норетиндрон 1 мг;етинілестрадіол 35 мкг ↑ 28% ↑ 19% Спеціальних рекомендацій немає 80 мг 1 р./д. протягом 15 днів 2Феназон, 600 мг ОД ↑ 3% Спеціальних рекомендацій немає 10 мг одноразово Тіпранавір 500 мг 2 р./д., ритонавір 200 мг 2 р./д., протягом 7 днів Без змін Без особливих рекомендацій. 10 мг один раз на день протягом 4 днів Фозампренавір 1400 мг 2 р./д., протягом 14 днів ↓ 27% Без особливих рекомендацій. 10 мг один раз на день протягом 4 днів Фозампренавір 700 мг 2 р./д., ритонавір 100 мг 2 р./д., протягом 14 днів Без змін Без особливих рекомендацій. 1Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміни 0% = немає зміни). 2 Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину та феназону показало відсутність або незначний вплив, який можна визначити, на кліренс феназону.Збільшення позначено як “↑”, зменшення – “↓”1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 1, 2, 3, 5, 6, 9, або 10 блістерів у картонній коробці. По 14 таблеток у блістері; по 1, 2, або 4 блістери в картонній коробці.

Без рецепта.