Амлодипин-Периндоприл-Рихтер таблетки инструкция по применению

таблетки 5 мг/4 мг

действующие вещества: амлодипин, периндоприл;

1 таблетка содержит 5 мг амлодипина (эквивалентно 6,935 мг амлодипина безилата) и 4 мг периндоприла (в форме периндоприла трет-бутиламину).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), целлюлоза микрокристаллическая (тип 14), калия полакрилин, кремния диоксид, магния стеарат.

таблетки 5 мг/8 мг

действующие вещества: амлодипин, периндоприл;

1 таблетка содержит 5 мг амлодипина (эквивалентно 6,935 мг амлодипина безилата) и 8 мг периндоприла (в форме периндоприла трет-бутиламину).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), целлюлоза микрокристаллическая (тип 14), калия полакрилин, кремния диоксид, магния стеарат.

таблетки 10 мг/4 мг

действующие вещества: амлодипин, периндоприл;

1 таблетка содержит 10 мг амлодипина (эквивалентно 13,870 мг амлодипина безилата) и 4 мг периндоприла (в форме периндоприла трет-бутиламину).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), целлюлоза микрокристаллическая (тип 14), калия полакрилин, кремния диоксид, магния стеарат.

таблетки 10 мг/8 мг

действующие вещества: амлодипин, периндоприл;

1 таблетка содержит 10 мг амлодипина (эквивалентно 13,870 мг амлодипина безилата) и 8 мг периндоприла (в форме периндоприла трет-бутиламину).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), целлюлоза микрокристаллическая (тип 14), калия полакрилин, кремния диоксид, магния стеарат.

таблетки 5 мг/4 мг: білі або майже білі, круглі, пласкі таблетки, з гравіюванням “CH3” з одного боку; таблетки 5 мг/8 мг: білі або майже білі, круглі, пласкі таблетки, з гравіюванням “CH4” з одного боку; таблетки 10 мг/4 мг: білі або майже білі, круглі, пласкі таблетки, з гравіюванням “CH5” з одного боку; таблетки 10 мг/8 мг: білі або майже білі, круглі, пласкі таблетки, з гравіюванням “CH6” з одного боку.

Ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Гродзиск Мазовецкий, 05-825, Польша.

Местонахождение заявителя.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Фармакологические.

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер - комбинация периндоприла, ингибитора АПФ и амлодипина, блокатора кальциевых каналов дигидропиридиновой группы.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ, АПФ). Преобразовательный фермент, или киназа - это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающее ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептид. Ингибирование АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (за счет угнетения отрицательной обратной связи на высвобождение ренина) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, также приводит к активации системы простагландинов).

Периндоприла трет-бутиламин действует через свой активный метаболит - периндоприлата. Другие метаболиты не демонстрируют активности в подавлении АПФ в экспериментальных условиях.

артериальная гипертензия

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии легкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается у больного как в положении лежа, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. В результате увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (Шкр) обычно не меняется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 ч после однократного приема и сохраняется не менее 24 часов: соотношение Т / Р (минимальная эффективность / максимальная эффективность в течение суток) периндоприла составляет 87-100%.

Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без тахифилаксии.

В случае отмены периндоприла эффекта отмены не возникает. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Известно, что периндоприл обладает сосудорасширяющим свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.

Комбинированная терапия с тиазидным диуретиком имеет аддитивный синергический эффект. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также уменьшает риск развития гипокалиемии, вызванной диуретиком.

сердечная недостаточность

В известных экспериментальных исследованиях застойная сердечная недостаточность была вызвана перевязкой коронарной артерии продемонстрировано, что периндоприл уменьшает гипертрофию миокарда и избыток субэндокардиального коллагена, восстанавливает соотношение миозина к изоэнзима и снижает частоту возникновения реперфузионных аритмий.

Периндоприл уменьшает работу сердца путем уменьшения пред- и постнагрузку на сердце.

Известно, что исследования при участии пациентов с сердечной недостаточностью продемонстрировали

Известно, что в ходе сравнительных исследований первое назначение 2 мг периндоприла пациентам с сердечной недостаточностью легкой и средней степени не было связано с каким-либо достоверным снижением артериального давления по сравнению с таковым при применении плацебо.

амлодипин

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, который блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкую мускулатуру миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), т.е. постнагрузку. Поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) остается стабильной, уменьшение постнагрузки приводит к снижению потребности миокарда в энергии и кислороде.

Амлодипин расширяет основные коронарные артерии и артериолы, в т. Ч. В ишемизированных зонах миокарда, что приводит к увеличению поступления кислорода в миокард у больных с вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала или вариантной стенокардией).

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 часов как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает резкого снижения артериального давления.

У пациентов со стенокардией прием разовой суточной дозы амлодипина увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, задерживает время наступления приступа стенокардии и развитие депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии и применения нитроглицерина.

Амлодипин не проявляет неблагоприятного влияния на обмен веществ и уровень липидов плазмы крови, его можно назначать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Амлодипин в комбинации с периндоприлом достоверно снижает частоту приступов стенокардии, риск развития инфаркта миокарда и инсульта, а также сердечно-сосудистую летальность.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства периндоприла и амлодипина не изменяются по сравнению с их отдельным приложением.

Периндоприл

Абсорбция.

После приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1:00. Период полураспада периндоприла в плазме крови составляет 1:00.

Периндоприл является пролекарством. 27% общего количества принятого периндоприла определяется в крови в виде активного метаболита - периндоприлата. Кроме активного метаболита - периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема.

Прием пищи уменьшает преобразования периндоприла в периндоприлата, следовательно, уменьшается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла трет-бутиламину рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Распределение.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л / кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, главным образом - с АПФ, но этот показатель является дозозависимым.

Вывод.

Периндоприлат выводится с мочой. Период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов. Стадия равновесной концентрации в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.

Особые группы пациентов.

Вывод периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Рекомендуется подбирать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, учитывая степень недостаточности (КК).

Диализный клиренс периндоприлата - 70 мл / мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата, не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно корректировать дозу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

амлодипин

Всасывания и метаболизм. Амлодипин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая Cmax в крови примерно через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени до образования неактивных метаболитов.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97,5%.

Вывод. T1 / 2 составляет 35-50 часов. 60% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде амлодипина.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина снижается, что сопровождается увеличением площади под кривой « концентрация - время» (AUC) и T1 / 2.

У больных с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени выведение амлодипина замедляется.

Артериальная гипертензия и / или стабильная ишемическая болезнь сердца - для замены терапии у пациентов, состояние которых поддается адекватному контролю с помощью амлодипина и периндоприла, принимающих одновременно в тех же дозах.

• Повышенная чувствительность к периндоприла или к любому другому ингибитора АПФ, амлодипина, или к производным дигидропиридина, а также к любой из вспомогательных веществ препарата

• ангионевротический отек, связанный с применением ингибитора АПФ в анамнезе

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек

• беременность или если женщина планирует забеременеть (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»);

• одновременное применение с другими препаратами, которые содержат действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом, пациентам с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл / мин / 1,73 м2) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Особенности применения »);

• экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

• тяжелая артериальная гипотензия

• шок (в т. Ч. Кардиогенный)

• обструкция выходного тракта левого желудочка (например стеноз аортального клапана тяжелой степени);

• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);

• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней)

• период кормления грудью.

Все меры предосторожности, касающиеся отдельных компонентов, также касаются комбинации препаратов амлодипин и периндоприл.

Для периндоприлу

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Если в течение первого месяца лечения периндоприлом наблюдался эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение польза / риск перед тем, как решать вопрос о продолжении терапии.

артериальная гипотензия

Прием ингибиторов АПФ может вызвать снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, и более вероятна у пациентов с гиповолемией, у тех, кто принимает диуретики или придерживаются диеты с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой, или у пациентов с тяжелой ренин-зависимой артериальной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Симптоматическая артериальная гипотензия, вероятно, возникает у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают большие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам необходимо находиться под тщательным медицинским наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такие же предостережения существуют для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркта миокарда или инсульта. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такие же предостережения существуют для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркта миокарда или инсульта. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такие же предостережения существуют для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркта миокарда или инсульта.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9% (9 мг / мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема крови и повышение артериального давления.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением периндоприл может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект является предсказуемым и обычно не требует отмены препарата. Если артериальная гипотензия симптоматической может возникнуть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

почечная недостаточность

В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл / мин) начальную дозу периндоприла следует подбирать в соответствии с КК пациента (см. Раздел «Способ применения и дозы»), а дальше - в зависимости от ответа на терапию. Стандартной практикой для таких пациентов является контроль уровня калия и креатинина (см. Раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникает в начале применения ингибиторов АПФ, может привести к нарушению функции почек, в некоторых случаях - с возникновением острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось увеличение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Это особенно касается пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. Лечение таких пациентов следует начинать под наблюдением врача, с маленьких доз и осторожно титровать дозы. Учитывая вышесказанное, лечение диуретиками может способствовать возникновению артериальной гипотензии, поэтому их нужно отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели лечения периндоприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярная заболеваний, развивалось повышение мочевины и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Но это более характерно для пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и / или отмена диуретика и / или периндоприла.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран и принимают сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, возникали реакции анафилактического типа. Поэтому для таких пациентов необходимо принять решение об использовании другого типа диализных мембран или иного класса антигипертензивных средств.

Реноваскулярная гипертензия.

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности (см. Раздел «Противопоказания»). Благоприятным фактором может быть лечение диуретиками. Потеря функции почек может проявляться минимальными изменениями в уровне креатинина сыворотки крови даже у пациентов со стенозом артерии одной из почек.

Пациенты после трансплантации почки

Опыт применения периндоприла пациентам после недавно перенесенной трансплантации почки отсутствует.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и / или гортани у пациентов при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла (см. Раздел «Побочные реакции»).

Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить прием препарата и установить соответствующий надзор за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В тех редких случаях, когда отек распространяется только в зоне лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, вызывает обструкцию дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и / или обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациентам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов и стабилизации состояния.

Пациенты, в анамнезе имели ангионевротический отек, который не был связан с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска возникновения ангиоэдемы во время приема ингибитора АПФ (см. Раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинальная ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдался боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальная ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с болью в животе, которые принимают ингибиторы АПФ.

Пациенты, одновременно лечатся ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимусом, темсиролимусом), могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ​​липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

Изредка у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ​​липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза ​​временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ при проведении десенсибилизирующей терапии с применением лекарственных средств, содержащих пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть вновь при неосторожном проведении провокационных проб.

печеночная недостаточность

В редких случаях у пациентов на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, который начинается с холестатической желтухи и повышение уровня печеночных ферментов и прогрессирует до фульминантного некроза печени, а иногда - к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Таким пациентам необходимо прекратить прием ингибитора АПФ, пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нейтропения / агранулоцитоз / тромбоцитопения / анемия

Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении / агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессоров, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у таких пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые редко не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. У таких пациентов при применении периндоприла следует периодически контролировать количество лейкоцитов крови а также пациенты должны знать, что необходимо немедленно сообщать о любых признаках инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Расовий фактор

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов с артериальной гипертензией с этой популяции.

Кашель

Сообщалось о возникновении устойчивого непродуктивного кашля при лечении ингибиторами АПФ. Такой кашель прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, нужно учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство / анестезия

Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана указанным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.

гиперкалиемия

У некоторых пациентов с факторами риска на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст (> 70 лет), сахарный диабет, такие интеркуррентные состояния как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорид) , пищевых добавок, содержащих калий, или его соли с калием, или других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарина). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может причинить серьезный, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любой из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

сахарный диабет

Пациентам с сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

литий

Обычно одновременное применение лития и периндоприла не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).

Имеющиеся сведения о возникновении артериальной гипотензии, обмороки, инсульта, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности), особенно при одновременном приеме препаратов, влияющих на РААС. Комбинация ингибитора АПФ (ИАПФ) с блокиратором рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном, учитывая двойную блокаду ренин-ангиотензин-, не рекомендуется.

Пациентам с сахарным диабетом, или с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл / мин / 1,73 м2) одновременный прием с алискиреном противопоказан (см разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечать на лечение антигипертензивными пре, которые действуют путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому назначение данного лекарственного средства не рекомендуется.

для амлодипина

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не оценивали.

Пациенты с нарушением функции печени

Подобно всем блокаторов кальциевых каналов, период полувыведения амлодипина увеличивается у пациентов с нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Амлодипин с осторожностью назначать при сердечной недостаточности в связи с возможным риском развития отека легких и сердечно-сосудистых событий в будущем.

Беременность.

Применение препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения амлодипин-Периндоприл-Рихтер подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим антигипертензивным лекарственным средством, разрешенным для применения беременным (см. Раздел «Противопоказания»).

Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. Известно, что прием ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибитор АПФ во время Второй триместр беременности, рекомендуется провести ультразвуковое обследование функции почек и костей черепа новорожденного. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности возникновения артериальной гипотензии.

кормление грудью

Неизвестно, проникают периндоприл трет-бутиламин и амлодипин в грудное молоко, поэтому препарат противопоказано применять в период кормления грудью. В период кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно в период кормления новорожденного или недоношенного младенца (см. Раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

Сообщалось о том, что у некоторых пациентов, получающих блокаторы «медленных» кальциевых каналов, наблюдались оборотные биохимические изменения в головках сперматозоидов. Клинические данные о возможном влиянии амлодипина на фертильность ограничены.

Периндоприл не имеет прямого влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Но у отдельных пациентов могут развиваться реакции, связанные с гипотонией, особенно в начале терапии или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, поскольку во время лечения может возникать головокружение и наблюдаться утомляемость (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эффективность и безопасность применения препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому препарат назначать детям не рекомендуется.

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер следует принимать внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки, желательно утром, перед едой.

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер с фиксированной дозой компонентов не подходит для начальной терапии.

При необходимости корректировки дозы ее можно изменить или подобрать путем индивидуального титрования отдельных компонентов с учетом показаний для применения, течения заболевания и показателей артериального давления.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка амлодипин-Периндоприл-Рихтер 10 мг / 8 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек и пациенты пожилого возраста

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер можно назначать пациентам с клиренсом креатинина (КК) ≥ 60 мл / мин.

Для пациентов с КК <60 мл / мин рекомендуется индивидуальное титрование дозы отдельных компонентов. Между изменением плазменной концентрации амлодипина и степенью нарушения почечной функции корреляции не наблюдается.

Пациенты с нарушением функции печени

Режим дозирования для пациентов с нарушением функции печени не установлена. В связи с этим следует соблюдать осторожность при приеме препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер.

Нет информации о передозировке комбинации амлодипин / периндоприл.

Для периндоприлу

Есть ограниченные сведения о преднамеренном передозировки периндоприла у человека. Симптомы, ассоциированные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать артериальной гипотензии, циркуляторный шок, нарушение баланса электролитов, почечную недостаточность, гипервентиляцию легких, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

При передозировке рекомендуется проведение внутривенной инфузии с физиологическим раствором. При артериальной гипотензии, которая продолжается, следует перевести пациента в горизонтальное положение, при этом уровень головы должен быть несколько ниже уровня ног. Также рекомендуется инфузия с ангиотензина II и / или введение катехоламинов. Периндоприл можно вывести из системного кровотока путем гемодиализа (см. Раздел «Особенности применения»). В случае развития брадикардии, рефрактерной к проводимой терапии, следует применить электрокардиостимуляцию. Необходимо проводить постоянный мониторинг жизненно важных функций, уровня электролитов в плазме крови и концентрации креатинина.

для амлодипина

Есть ограниченные данные о преднамеренном передозировки амлодипина у человека. Большое передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с последующей выраженной и, возможно, длительной системной артериальной гипотензии включая шоком со смертельным исходом. Также возможно появление рефлекторной тахикардии. Артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует мониторинга в кардиологическом отделении интенсивной терапии. Применение сосудосуживающих препаратов может способствовать восстановлению тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к применению таких препаратов. Введение кальция глюконата может способствовать облегчению симптомов блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка.

Амлодипин не выводится из системного кровотока путем диализа.

Частота побочных реакций приведена отдельно для периндоприла и амлодипина.

Побочные реакции, указанные ниже, указанные по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA и по частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечастые (от ≥1 / 1 000 до <1/100), редкие (от ≥1 / 10000 до <1/1 000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена исходя из имеющихся данных).

* Включая диплопией

** вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов высокого риска

*** включая брадикардией, желудочковой тахикардией и мерцанием предсердий

**** лица, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и / или гортани

***** главным образом в начале лечения

****** в большинстве случаев сопровождается холестазом

******* цитолитический или холестатический

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза / риск» применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений.

Все предостережения относительно взаимодействий, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются также препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер.

Для периндоприлу

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемии

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств может увеличить риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. «Противопоказания»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).

Известно, что двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Далеко.

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано для пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек, учитывая повышенный риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек, кардиоваскулярной заболеваемости и летальности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Экстракорпоральное лечения.

Экстракорпоральное лечение приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточных мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза ​​липопротеидов низкой плотности с декстран сульфатом, что может привести к повышению риска возникновения тяжелых анафилактических реакций (см. Раздел « Противопоказания »). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализных мембран различного типа или назначения различных классов антигипертензивных препаратов.

Одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Далеко.

Одновременное применение периндоприла с алискиреном в любых других пациентов не рекомендуется.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина.

По данным литературы известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороки, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Естрамустин.

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (отек Квинке, ангионевротический отек).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия.

Возможно возникновение гиперкалиемии (в т.ч. летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемической эффект). Вышеупомянутые препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. Раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия плазмы крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности (см. Ниже подраздел «Одновременное применение, что требует особого внимания»).

Литий .

При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и, соответственно, повышение риска его токсического действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такого назначения следует обязательно тщательно контролировать уровень лития в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Наручники.

Известно, что лечение ингибиторами АПФ (например, периндоприлом) может вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус).

Пациенты, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, что требует особого внимания

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) .

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно этот эффект может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен.

Усиливается антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и функцию почек, в случае необходимости следует провести коррекцию дозы антигипертензивных средств.

Диуретики .

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначен диуретик мог вызвать недостаточность воды / электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или необходимо назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон).

В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо иметь в виду, что:

• в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA и фракцией выброса <40%, которые предварительно лечились ингибиторами АПФ и петлевым диуретиком;
• перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности
• рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая ацетилсалициловой кислотой ≥ 3 г / сут. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует восстановить водный баланс и дать рекомендации по контролю функции почек сразу после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры.

Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами, или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин).

У пациентов, которым суждено комбинацию глиптину и ингибитора АПФ, возможно повышение риска возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Одновременное применение обезболивающих, трициклических антидепрессантов или антипсихотиков с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. Раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото.

Нитратоподибна реакция (симптомами являются: покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) возникает редко у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат).

для амлодипина

Одновременный прием не рекомендуется

Дантролен: следует избегать одновременного назначения амлодипина и дантролена в связи с риском развития фибрилляции желудочков с возможным летальным исходом.

Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии ..

Грейпфрутовый сок: не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Одновременный прием, который требует особого внимания

Индукторы цитохрома СYР3А4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) , карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон) приводят к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами СYР3А4, при необходимости дозу амлодипина можно скорректировать.

Ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, такие как итраконазол, кетоконазол, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к увеличению плазменной концентрации амлодипина, что может привести к повышению риска возникновения гипотензии и развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с ингибиторами СYР3А4, при необходимости следует корректировать дозу амлодипина.

Прием сопутствующих препаратов, на которые следует обратить внимание

В связи с риском развития артериальной гипотензии и ухудшения функции миокарда у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью необходима осторожность при назначении бета-адреноблокаторов (бисопролол, карведилол, метопролол) с препаратом Амлодипин-Периндоприл-Рихтер. Кроме того, бета-адреноблокаторы могут минимизировать рефлекторные симпатичные механизмы в случае гемодинамического перегрузки.

другие комбинации

Амлодипин в качестве монотерапии можно безопасно применять вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для сублингвального применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидными препаратами (гидроксид алюминия, гидроксид магния, симетикон), циметидином, НПВП , антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

При этом целевые исследования, проведенные для некоторых препаратов, не показали влияния на амлодипин:

- при одновременном приеме амлодипина с циметидином фармакокинетические свойства амлодипина не изменяются;

- при одновременном приеме силденафила и амлодипина оба лекарственные средства независимо друг от друга снижают артериальное давление.

Кроме того, целевые исследования, проведенные для некоторых лекарственных препаратов, показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетические свойства этих препаратов:

- аторвастатин При одновременном приеме многократной дозы 10 мг амлодипина с 80 мг аторвастатина не наблюдалось значительного изменения фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесной концентрации;

- дигоксин При одновременном приеме амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев не наблюдалось изменения уровня дигоксина в плазме крови или почечного клиренса дигоксина;

- варфарин При одновременном приеме с амлодипином у здоровых добровольцах

наблюдалось существенного изменения влияния варфарина на протромбиновое время. При одновременном приеме амлодипина с варфарином протромбиновое время не менялся;

- циклоспорин: исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина;

- симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки

- такролимус: существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозировки.

Одновременный прием, который требует особого внимания

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер (необходим контроль АД, функции почек и корректировать дозу препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер).

Прием сопутствующих препаратов, на которые следует обратить внимание

Одновременный прием препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер с гипотензивными препаратами других групп (например бета-адреноблокаторами, вазодилататорами, нитроглицерином, другими нитратами) может привести к усилению антигипертензивного эффекта.

Кортикостероиды и тетракозактид снижают гипотензивное действие препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер (задержка воды и соли, вызванная действием кортикостероидов).

Комбинированный прием с альфа-блокаторами (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин), анестезирующими препаратами, трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими препаратами может привести к усилению антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

Амифостин усиливает гипотензивное действие амлодипина.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света и влаги. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ВАТ Гедеон Ріхтер, Угорщина/Gedeon Richter Plc, Hungary.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина/H-1103, Budapest, Gyomroi ut. 19-21, Hungary.

05-825, м. Гродзиськ Мазовецький, вул. кн. Ю. Понятовського, 5, Польща/5 J. Poniatowski Street, 05-825 Grodzisk Mazowiecki, Poland.